免疫缺陷病原發(fā)性免疫缺陷病

1、,免 疫 缺 陷 病 Immunodeficiency,免疫基礎(chǔ)理論小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育和特點(diǎn)免疫缺陷病(PID),內(nèi) 容,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類PID的共同臨床表現(xiàn)幾種常見(jiàn)的PIDPID的實(shí)驗(yàn)室篩查*和診斷PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,,定義 由于先天因素(多為遺傳因素)引起免疫器官、免疫 細(xì)胞和免疫活性分子等發(fā)生缺陷，致使免疫反應(yīng)缺如或降低，導(dǎo)

2、致機(jī)體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合征。發(fā)病率已發(fā)現(xiàn)有120種總發(fā)病率不清，估計(jì)為1:10000,原發(fā)性免疫缺陷病—概述,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類PID的共同臨床表現(xiàn)*幾種常見(jiàn)的PIDPID的實(shí)驗(yàn)室篩查*和診斷PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,原發(fā)性免疫缺陷病-病因,病因不明，可能是多因素所致 遺傳因素：基因突變或缺失宮內(nèi)因素：感染 風(fēng)疹病毒 CMV,

3、原發(fā)性免疫缺陷病-分類,命名原則 以分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)或功能障礙的機(jī)制來(lái)命名 Bruton 病 →X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥（X-linked agammaglobulinemia，XLA) Swiss 型 無(wú)丙種球蛋白血癥 →嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病 （ Severe combined ID，SCID )

4、 WAS →濕疹血小板減少伴免疫缺陷,,1999年國(guó)際免疫協(xié)會(huì)分類,1．特異性免疫缺陷病　　　　　聯(lián)合免疫缺陷病　　　　　以抗體缺陷為主的免疫缺陷　　　　　Ｔ細(xì)胞缺陷為主的免疫缺陷病　　　　　伴有其他特征的免疫缺陷?。玻庖呷毕莶『喜⑵渌忍煨约膊。常a(bǔ)體缺陷４．吞噬功能缺陷,,T細(xì)胞/B細(xì)胞聯(lián)合缺陷,補(bǔ)體缺陷,,,吞噬細(xì)胞缺陷,,,2%,50%,20%,,,10%,18%,,,抗體缺陷,,,,原發(fā)性免疫缺陷病的構(gòu)

5、成比:,T細(xì)胞缺陷,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類幾種常見(jiàn)的PID PID的共同臨床表現(xiàn)PID的實(shí)驗(yàn)室篩查*和診斷PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,,1.以抗體缺陷為主的免疫缺陷 X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥（Bruton 病）2.聯(lián)合免疫缺陷病 嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）3.伴其他典型表現(xiàn)的免疫缺陷病 濕疹血小板減少伴免疫缺陷(WAS) 胸腺發(fā)育不全(DiG

6、eorge綜合征)4.吞噬功能缺陷 慢性肉芽腫病(CGD),幾種常見(jiàn)的免疫缺陷病,,抗體缺陷病,1.X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥 （XLA，Bruton 病） 以抗體缺陷為主的免疫缺陷 最早發(fā)現(xiàn)的PID，XL Xq21.3-～22, Btk基因突變 Btk：Bruton酪氨酸激酶前B細(xì)胞不能發(fā)育為成熟B細(xì)胞,臨床特點(diǎn)： 男孩發(fā)病 生后4～12個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)反復(fù)、

7、嚴(yán)重的細(xì)菌感染 口服脊灰活疫苗可引起癱瘓 易發(fā)生過(guò)敏性和自身免疫性疾病 扁桃體小或缺如，淺表淋巴結(jié)和脾不能觸及 外周血成熟 B 細(xì)胞（CD19、CD20）缺如 血清總Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE極低 同族血凝素缺如 不能產(chǎn)生特異性抗體,,2.選擇性IgA缺乏癥發(fā)病率：我國(guó)0.24‰常顯/常隱遺傳男女都可發(fā)生B細(xì)胞不能合成轉(zhuǎn)換IgA,只

8、缺乏血清IgA及分泌型IgA可無(wú)癥狀或患反復(fù)呼吸道感染、腹瀉、吸收障礙 輸全血、血液制品、IVIG出現(xiàn)過(guò)敏 50%伴自身免疫疾病和過(guò)敏性疾病預(yù)后大多較好,聯(lián)合免疫缺陷病,嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿evere Combined Immunodeficiency SCID）AR/X連鎖遺傳發(fā)病早，病情重，常于1～2歲內(nèi)死亡臨床表現(xiàn)頻繁發(fā)生中耳炎、肺炎、敗血癥、腹瀉和皮膚感染易發(fā)生白色念珠菌、卡氏肺囊蟲(chóng)和CMV感染可發(fā)生

9、致死性疫苗病處于GVH高危狀態(tài)全身淋巴組織發(fā)育不良，胸腺甚小實(shí)驗(yàn)室檢查外周血T、B細(xì)胞數(shù)量均顯著降低血清Ig水平低或缺如幾乎全無(wú)細(xì)胞免疫功能,,伴其他典型表現(xiàn)的免疫缺陷病,1.濕疹血小板減少伴免疫缺陷（WAS Wiskott-Adrich）X-連鎖隱性遺傳（Xp11.22)WASP基因突變發(fā)病率：1/10萬(wàn)～1/20萬(wàn)臨床表現(xiàn)出血傾向 濕疹感染

10、 其他實(shí)驗(yàn)室檢查B細(xì)胞數(shù)量增多，T細(xì)胞數(shù)量明顯減少IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低缺乏皮膚遲發(fā)性超敏反應(yīng)血小板減少,體積小,,2.胸腺發(fā)育不全(DiGeorge綜合征)多為散發(fā)，也可呈AD遺傳咽腭弓復(fù)合畸形胸腺發(fā)育不全低毒力、機(jī)會(huì)性病原體感染易發(fā)生GVH低鈣血癥：不易糾正的低鈣抽搐先天性心臟病面部畸形T細(xì)胞減少，增殖反應(yīng)缺如或降低，Ig正常

11、 胸片胸腺影消失,胸腺發(fā)育不全—特殊面容,面部較長(zhǎng)球形鼻尖顴骨扁平腭裂耳廓發(fā)育不全,,慢性肉芽腫病(CGD chronic granulomatous) AR/XL，發(fā)病率1/25萬(wàn) 吞噬細(xì)胞還原型輔酶II (DAPDH)氧化酶缺 陷，不能殺滅被吞噬的病原體 臨床表現(xiàn)：皮膚、消化道、泌尿道感染， 并在反復(fù)感染部位形成肉芽腫 淋巴結(jié)腫大、肉芽腫形成

12、 硝基四唑氮藍(lán)(NBT)還原試驗(yàn)：還原率﹤1%,吞噬功能缺陷,補(bǔ)體缺陷：大多為AR，少數(shù)AD，臨床表現(xiàn)為發(fā)生化膿性細(xì)菌感染和自身免疫病C3缺陷與抗體缺陷相似C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性腎炎,補(bǔ)體缺陷,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類PID的共同臨床表現(xiàn)幾種常見(jiàn)的PIDPID的實(shí)驗(yàn)室篩查*和診斷PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,,１．反復(fù)感染-是最常見(jiàn)的表現(xiàn) 反復(fù)性 感染次數(shù)

13、多嚴(yán)重性 不常見(jiàn)的嚴(yán)重感染如敗血癥(septicemia)、腦膜炎(Meningitis)難治性 感染遷延不愈，治療效果不佳，抑菌劑效果差 多重性 可同時(shí)感染細(xì)菌(bacterium).真菌(Fungi)、寄生蟲(chóng)(parasitic)、 病毒(Virus)、分支桿菌,臨床表現(xiàn) ( clinical manifestation),,,臨床表現(xiàn) ( clinical manifestation),機(jī)會(huì)性 常

14、發(fā)生低致病力的細(xì)菌感染關(guān)聯(lián)性 體液免疫缺陷—G+菌感染 細(xì)胞免疫缺陷—G-菌、真菌(Fungi )、原蟲(chóng) (Fungal) 病毒(Virus )分支桿菌感染 補(bǔ)體缺陷(Complement deficiency)—奈瑟氏菌感染 中性粒細(xì)胞缺陷—金黃色葡萄球菌

15、 (Staphylococcus aureus)感染,臨床表現(xiàn) ( clinical manifestation),感染發(fā)生的年齡　　　　　　　　　﹤１歲　?。矗埃ァ　　　　　　　　。薄禋q?。矗埃ァ　　　　　　　　。丁保稓q?。保担ァ　　　　　　　　〕扇恕　　　。担ゼ?xì)胞免疫缺陷　生后不久發(fā)病抗體免疫缺陷?。丁保苍掳l(fā)病,臨床表現(xiàn) ( clinical manife

16、station),感染的部位：呼吸道、胃腸道、皮膚、全身以呼吸道最常見(jiàn),原發(fā)性免疫缺陷病,共同臨床表現(xiàn) ( clinical manifestation)反復(fù)感染自身免疫疾病易患腫瘤,病原體 抗體缺陷——G+菌化膿性感染　 T細(xì)胞缺陷——病毒、真菌、結(jié)核和沙門菌屬 等細(xì)胞內(nèi)病原體感染　 補(bǔ)體成分缺陷——奈瑟菌屬　 中性粒細(xì)胞功能缺陷——金葡球菌,2.自身免疫性疾病 溶血性貧血、

17、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫復(fù)合物性腎炎、I型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關(guān)節(jié)炎等3.腫 瘤淋巴系統(tǒng)腫瘤(尤其B細(xì)胞淋巴瘤)最常見(jiàn),原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類PID的共同臨床表現(xiàn)*幾種常見(jiàn)的PIDPID的實(shí)驗(yàn)室篩查和診斷PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,,病史感染史發(fā)病年齡過(guò)去史：疫苗病 臍帶脫落延遲 其他臨床特征家族史：家

18、譜調(diào)查,體檢和X線皮膚淋巴結(jié)、扁桃體、肝脾毛細(xì)血管擴(kuò)張先天畸形X線：胸腺,原發(fā)性免疫缺陷病-診斷,,原發(fā)性免疫缺陷病的篩查,,1.B細(xì)胞檢測(cè)血清Ig量測(cè)定* 總Ig <4g/L, IgG <2 g/L提示缺陷抗體檢測(cè)*天然抗體：抗A、抗B血型抗體（IgM）ASO、嗜異凝集素： （ IgG ）抗體反應(yīng)（白喉/破傷風(fēng)疫苗）B細(xì)胞計(jì)數(shù)（CD19、CD20）,篩查實(shí)驗(yàn)：,2.T細(xì)胞檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)

19、*<1.5×109/L提示T細(xì)胞減少遲發(fā)皮膚超敏反應(yīng)*代表TH1細(xì)胞功能應(yīng)同時(shí)進(jìn)行5種以上抗原皮試T細(xì)胞及其亞群數(shù)量檢測(cè)（CD3、CD4、CD8）T細(xì)胞功能檢測(cè),3.吞噬作用檢測(cè)外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L,中性粒細(xì)胞減少癥硝基四唑氮藍(lán)染料(NBT)還原試驗(yàn) 正常人刺激后﹥90%，CGD<1%,4.補(bǔ)體檢測(cè)血清C3含量測(cè)定總補(bǔ)體溶血力(CH50)測(cè)定原理：血清

20、補(bǔ)體能通過(guò)經(jīng)典途徑溶解被抗體結(jié)合的綿羊紅細(xì)胞正常值：50～100μ/ml,,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類PID的共同臨床表現(xiàn)*幾種常見(jiàn)的PIDPID的實(shí)驗(yàn)室篩查*和診斷PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,,1.一般治療,原發(fā)性免疫缺陷病-治療,預(yù)防和治療感染保護(hù)性隔離預(yù)防用藥用殺菌劑,療程和劑量大心理學(xué)支持鼓勵(lì)正常的學(xué)習(xí)和生活嚴(yán)重免疫缺陷、細(xì)胞免疫缺陷者禁用活疫苗防止GVH選擇性IgA缺乏

21、者禁忌輸血和血制品,2.替代治療,靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)：有低IgG血癥高效價(jià)免疫血清球蛋白(SIG)用于嚴(yán)重感染及預(yù)防血漿:輸注白細(xì)胞: 用于吞噬細(xì)胞缺陷伴嚴(yán)重感染細(xì)胞因子：胸腺素、轉(zhuǎn)移因子、IFN-γ酶:,3.免疫重建 胎兒胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植

22、 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 無(wú)關(guān)配型移植 臍血干細(xì)胞移植 外周血干細(xì)胞移植 胎兒肝臟移植 基因治療 (尚處于探索階段),4.遺傳咨詢:檢出致病基因攜帶者，給遺傳學(xué) 指導(dǎo)。5.產(chǎn)前檢查:對(duì)生育過(guò)性聯(lián)遺傳免疫缺陷病患 兒再次懷孕者。,是最常見(jiàn)的免疫缺陷病由于環(huán)境因素所致（感染、

23、藥物、營(yíng)養(yǎng)不良、 外科、年齡等）免疫系統(tǒng)廣泛受累 (T, B,NK, PMN,M?) , 但明顯不如原發(fā)性免疫缺陷病嚴(yán)重最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)：反復(fù)呼吸道感染治療原則： 治療原發(fā)病，去除誘因,繼發(fā)性免疫缺陷（secondaryID，SID）,定義：由于后天因素導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)暫時(shí)性功能障礙,繼發(fā)性免疫缺陷病的誘因 ■營(yíng)養(yǎng)不良 維生素和微量元素缺乏 蛋白質(zhì)-熱能營(yíng)養(yǎng)不良 ■遺傳代謝性疾病

24、 染色體異常 (21-三體綜合征），尿毒癥，糖尿病， 蛋白質(zhì)喪失性腸病，腎病綜合征，張力性肌萎縮， 鐮狀細(xì)胞貧血 ■腫瘤和血液病 ■感染:HIV感染將導(dǎo)致最嚴(yán)重的SID ■早產(chǎn)兒和未成熟兒,繼發(fā)性免疫缺陷（secondaryID，SID）,,,免疫功能低下,,,反復(fù)感染,,,,,,腫瘤 自身免疫性疾病,,,,,,營(yíng)養(yǎng)紊亂,繼發(fā)性免疫缺陷（secondaryID，SID）,免疫缺陷病的最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是