免疫缺陷病

1、,免 疫 缺 陷 病 Immunodeficiency,免疫基礎(chǔ)理論小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育和特點(diǎn)免疫缺陷病(PID),內(nèi) 容,免疫基礎(chǔ)理論,免疫的本質(zhì)免疫系統(tǒng)的組成免疫反應(yīng),免疫基礎(chǔ)理論,免疫的本質(zhì)免疫系統(tǒng)的組成免疫反應(yīng),免疫基礎(chǔ)理論,免疫的本質(zhì)：識(shí)別自身，排除異己,,抗 感 染,清除衰老、死亡和損傷細(xì)胞維持自身穩(wěn)定,識(shí)別、清除突變細(xì)胞免疫監(jiān)視功能,免疫基礎(chǔ)理論,免疫的本質(zhì)免疫

2、系統(tǒng)的組成免疫反應(yīng),免疫基礎(chǔ)理論,免疫系統(tǒng)的組成免疫器官和組織免疫細(xì)胞免疫活性分子,免疫器官和組織中樞免疫器官：骨髓和胸腺 T、B淋巴細(xì)胞分化成熟的場(chǎng)所 外周免疫器官：淋巴結(jié)、脾 成熟T、B淋巴細(xì)胞定居、免疫 應(yīng)答的場(chǎng)所,免疫基礎(chǔ)理論,免疫細(xì)胞及發(fā)育,,SL,SC,ProB,CFU,MØ,PMN,Plet,RBC,PreB,

3、PT,T,,,,,,,,,,,,,,,THYRUM Epi.,BM,CD3+,,,IFN-γ、IL-2,IL-4 、5,免疫基礎(chǔ)理論,免疫活性分子 細(xì)胞因子（由免疫細(xì)胞分泌） 膜蛋白分子（在免疫細(xì)胞表面） -- 粘附分子 -- 各種受體 -- 其它表面標(biāo)記 其它可溶性免疫分子（補(bǔ)體、免疫球蛋白等）,免疫基礎(chǔ)理論,免疫的本質(zhì)免疫系統(tǒng)的組成

4、免疫反應(yīng),免疫基礎(chǔ)理論,免疫反應(yīng) :免疫細(xì)胞對(duì)抗原分子的識(shí)別、活化、發(fā)生效應(yīng)的過(guò)程免疫反應(yīng)類(lèi)型特異性免疫反應(yīng)：T和B淋巴細(xì)胞執(zhí)行T細(xì)胞：細(xì)胞免疫B細(xì)胞：體液免疫非特異性免疫反應(yīng)：吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等執(zhí)行（補(bǔ)體等參與）,免疫基礎(chǔ)理論,免疫反應(yīng)過(guò)程：,抗原,第一階段 抗原提呈 (APC→TH),第二階段 淋巴細(xì)胞增殖 (T、B),第三階段

5、 免疫效應(yīng),CTL、NK、ADCC、補(bǔ)體、PMN,第四階段 淋巴細(xì)胞凋亡,,,,,抗原提呈,,,T、B細(xì)胞的相互作用,,,免疫反應(yīng),Ag,MØ,TH1,CTL,NK,,,,,,,TH0,,,,,IL-12,IL-18,IL-1,,IL-2,IFN,,ADCC,B,IL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17,,Ab,,,免疫復(fù)合物,,活化補(bǔ)體,,TH2,,,,,,,

6、,IL-1,IL-10IL-4,,,,PMN,,,,,炎癥因子,炎癥反應(yīng),,,,,,,,,,IL-1，IL-6，TNF,Tr1,,TH3,,,,,,,,,宿主免疫反應(yīng),抗原提呈 淋巴細(xì)胞增殖 清除抗原 淋巴細(xì)胞凋亡 恢復(fù)正常,,,Mφ,Pathogen,淋巴細(xì)胞凋亡,,T,,,,,,,,,,,,,,,,,,,T,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,T,,T,T,,,,T,,T,,T,,

7、T,T,T,T,,,T,T,T,T,T,T,,T,T,,T,,,,,,,T,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,T,Mφ,Pathogen,,,,,,,,,,,,,,,,免疫反應(yīng)總是伴有炎癥反應(yīng)治療臨床疾病的目的： －保證適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，以清除抗原， －阻止過(guò)分的炎癥反應(yīng),小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點(diǎn),T淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子B淋巴細(xì)胞及免疫球蛋白單核/巨噬細(xì)胞 , 樹(shù)突狀細(xì)胞 (APC)中性粒細(xì)胞補(bǔ)體,小兒免疫

8、系統(tǒng)發(fā)育及特點(diǎn),T淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子胸腺：是T細(xì)胞分化成熟的場(chǎng)所T細(xì)胞出生時(shí)數(shù)量已達(dá)成人水平，也已具有免疫應(yīng)答能力Th2細(xì)胞功能較Th1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)T細(xì)胞暫時(shí)性功能下降,與缺乏抗原刺激,記憶T細(xì)胞數(shù)量少有關(guān),小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點(diǎn),B淋巴細(xì)胞及免疫球蛋白骨髓B細(xì)胞成熟的場(chǎng)所B細(xì)胞足月新生兒B細(xì)胞數(shù)量略高于成人Th細(xì)胞輔助不足，產(chǎn)生IgG的B細(xì)胞2歲時(shí)、產(chǎn)生IgA的 B細(xì)胞5歲時(shí)達(dá)成人水平免疫球蛋白（Ig）分為

9、IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五類(lèi),小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點(diǎn),IgG唯一能通過(guò)胎盤(pán)的Ig來(lái)自母親的IgG在6個(gè)月時(shí)消失， 3個(gè)月后自身合成的逐漸增多出生后3～4個(gè)月最低，8～10歲接近成人水平IgG2在2歲內(nèi)上升慢,易患莢膜細(xì)菌感染,,,14 12 10 8 6 4 2,g / L,,0.6,0 1 2 3 4 5 6 7

10、 8 9 ms,Maternal IgG,Total IgG,Baby IgG,生后9月內(nèi)血清IgG動(dòng)態(tài)變化,,,,,,小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點(diǎn),IgM個(gè)體發(fā)育最早的免疫球蛋白不能通過(guò)胎盤(pán),生兒臍血IgM過(guò)高提示宮內(nèi)感染出生后3～4月為成人的50%，1歲時(shí)為75%，于6～8歲達(dá)成人水平IgM是抗G-桿菌主要抗體，新生兒易患G-菌感染,小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點(diǎn),IgA不能通過(guò)胎盤(pán)個(gè)體發(fā)育最遲,12歲達(dá)成

11、人水平分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生兒期不能測(cè)出,IgD、IgE 不通過(guò)胎盤(pán),含量極低，IgE與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān),,,,,,,,g / L,14 12 10 8 6 4 2,,,,,,,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs,,,,,IgG,IgM,IgA,,免疫球蛋白的個(gè)體發(fā)育,,,,小兒免疫系

12、統(tǒng)發(fā)育及特點(diǎn),單核/巨噬細(xì)胞 , 樹(shù)突狀細(xì)胞 (APC)由于缺乏補(bǔ)體、調(diào)理素和趨化因子的輔助，新生兒APC細(xì)胞的抗原提呈功能較差,中性粒細(xì)胞 數(shù)目正常,但儲(chǔ)存空虛,嚴(yán)重感染易發(fā)生中性粒細(xì) 胞減少 功能暫時(shí)性低下，易發(fā)生化膿性感染,補(bǔ)體系統(tǒng) 不能通過(guò)胎盤(pán)，胎兒期已合成 新生兒補(bǔ)體經(jīng)典、旁路途徑活性均低于成人,小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點(diǎn),小結(jié) 出生時(shí)免疫細(xì)胞及其生物學(xué)功能

13、 已發(fā)育成熟，新生兒時(shí)期暫時(shí)性 免疫功能低下主要是由于在宮內(nèi) 未接觸抗原之故。,小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點(diǎn),定義: 由于免疫細(xì)胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷基因突變: 原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID) 環(huán)境因素相關(guān): 繼發(fā)性免疫缺陷病（Secondary

14、 immunodeficiency ，SID) 或 免疫功能低下（immunocompromise ） 獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS),免疫缺陷病,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類(lèi)PID的共同臨床表現(xiàn)

15、幾種常見(jiàn)的PIDPID的實(shí)驗(yàn)室篩查*和診斷PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,,定義 由于先天因素(多為遺傳因素)引起免疫器官、免疫 細(xì)胞和免疫活性分子等發(fā)生缺陷，致使免疫反應(yīng)缺如或降低，導(dǎo)致機(jī)體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合征。發(fā)病率已發(fā)現(xiàn)有120種總發(fā)病率不清，估計(jì)為1:10000,原發(fā)性免疫缺陷病—概述,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類(lèi)PID的共同臨床表現(xiàn)*幾種常見(jiàn)的PIDPID的實(shí)驗(yàn)

16、室篩查*和診斷PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,原發(fā)性免疫缺陷病-病因,病因不明，可能是多因素所致 遺傳因素：基因突變或缺失宮內(nèi)因素：感染 風(fēng)疹病毒 CMV,原發(fā)性免疫缺陷病-分類(lèi),命名原則 以分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)或功能障礙的機(jī)制來(lái)命名 Bruton 病 →X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥（X-linked

17、 agammaglobulinemia，XLA) Swiss 型 無(wú)丙種球蛋白血癥 →嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病 （ Severe combined ID，SCID ) WAS →濕疹血小板減少伴免疫缺陷,1999年國(guó)際免疫協(xié)會(huì)分類(lèi),1．特異性免疫缺陷病　　　　　聯(lián)合免疫缺陷病　　　　　以抗體缺陷為主的免疫缺陷　　　　?。约?xì)胞缺陷為主的免疫缺陷病　　　　　

18、伴有其他特征的免疫缺陷?。玻庖呷毕莶『喜⑵渌忍煨约膊。常a(bǔ)體缺陷４．吞噬功能缺陷,,T細(xì)胞/B細(xì)胞聯(lián)合缺陷,補(bǔ)體缺陷,,,吞噬細(xì)胞缺陷,,,2%,50%,20%,,,10%,18%,,,抗體缺陷,,,,原發(fā)性免疫缺陷病的構(gòu)成比:,T細(xì)胞缺陷,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類(lèi)幾種常見(jiàn)的PID PID的共同臨床表現(xiàn)PID的實(shí)驗(yàn)室篩查*和診斷PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,,1.以抗體缺陷為主的免疫缺陷

19、 X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥（Bruton ?。?.聯(lián)合免疫缺陷病 嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）3.伴其他典型表現(xiàn)的免疫缺陷病 濕疹血小板減少伴免疫缺陷(WAS) 胸腺發(fā)育不全(DiGeorge綜合征)4.吞噬功能缺陷 慢性肉芽腫病(CGD),幾種常見(jiàn)的免疫缺陷病,抗體缺陷病,1.X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥 （XLA，Bruton 病） 以抗體缺陷為主的免疫缺陷

20、 最早發(fā)現(xiàn)的PID，XL Xq21.3-～22, Btk基因突變 Btk：Bruton酪氨酸激酶前B細(xì)胞不能發(fā)育為成熟B細(xì)胞,臨床特點(diǎn)： 男孩發(fā)病 生后4～12個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)反復(fù)、嚴(yán)重的細(xì)菌感染 口服脊灰活疫苗可引起癱瘓 易發(fā)生過(guò)敏性和自身免疫性疾病 扁桃體小或缺如，淺表淋巴結(jié)和脾不能觸及 外周血成熟 B 細(xì)胞（CD19、CD20）缺如

21、血清總Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE極低 同族血凝素缺如 不能產(chǎn)生特異性抗體,,2.選擇性IgA缺乏癥發(fā)病率：我國(guó)0.24‰常顯/常隱遺傳男女都可發(fā)生B細(xì)胞不能合成轉(zhuǎn)換IgA,只缺乏血清IgA及分泌型IgA可無(wú)癥狀或患反復(fù)呼吸道感染、腹瀉、吸收障礙 輸全血、血液制品、IVIG出現(xiàn)過(guò)敏 50%伴自身免疫疾病和過(guò)敏性疾病預(yù)后大多較好,聯(lián)合免疫缺陷病,嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）

22、AR/X連鎖遺傳發(fā)病早，病情重，常于1～2歲內(nèi)死亡臨床表現(xiàn)頻繁發(fā)生中耳炎、肺炎、敗血癥、腹瀉和皮膚感染易發(fā)生白色念珠菌、卡氏肺囊蟲(chóng)和CMV感染可發(fā)生致死性疫苗病處于GVH高危狀態(tài)全身淋巴組織發(fā)育不良，胸腺甚小實(shí)驗(yàn)室檢查外周血T、B細(xì)胞數(shù)量均顯著降低血清Ig水平低或缺如幾乎全無(wú)細(xì)胞免疫功能,伴其他典型表現(xiàn)的免疫缺陷病,1.濕疹血小板減少伴免疫缺陷 （WAS）X-連鎖隱性遺傳（Xp11.22)WASP基因突變發(fā)

23、病率：1/10萬(wàn)～1/20萬(wàn)臨床表現(xiàn)出血傾向 濕疹感染 其他實(shí)驗(yàn)室檢查B細(xì)胞數(shù)量增多，T細(xì)胞數(shù)量明顯減少I(mǎi)gM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正?；蚪档腿狈ζつw遲發(fā)性超敏反應(yīng)血小板減少,體積小,,2.胸腺發(fā)育不全(DiGeorge綜合征)多為散發(fā)，也可呈AD遺傳咽腭弓復(fù)合畸形胸腺發(fā)育不全低毒

24、力、機(jī)會(huì)性病原體感染易發(fā)生GVH低鈣血癥：不易糾正的低鈣抽搐先天性心臟病面部畸形T細(xì)胞減少，增殖反應(yīng)缺如或降低，Ig正常 胸片胸腺影消失,胸腺發(fā)育不全—特殊面容,面部較長(zhǎng)球形鼻尖顴骨扁平腭裂耳廓發(fā)育不全,,慢性肉芽腫病(CGD) AR/XL，發(fā)病率1/25萬(wàn) 吞噬細(xì)胞還原型輔酶II (DAPDH)氧化酶缺 陷，不能殺滅被吞噬的病原體 臨床表現(xiàn)：皮膚、消化道、泌尿道感染

25、， 并在反復(fù)感染部位形成肉芽腫 淋巴結(jié)腫大、肉芽腫形成 硝基四唑氮藍(lán)(NBT)還原試驗(yàn)：還原率﹤1%,吞噬功能缺陷,補(bǔ)體缺陷：大多為AR，少數(shù)AD，臨床表現(xiàn)為發(fā)生化膿性細(xì)菌感染和自身免疫病C3缺陷與抗體缺陷相似C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性腎炎,補(bǔ)體缺陷,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類(lèi)PID的共同臨床表現(xiàn)幾種常見(jiàn)的PIDPID的實(shí)驗(yàn)室篩查*和診斷PID的治療及預(yù)

26、防,原發(fā)性免疫缺陷病,原發(fā)性免疫缺陷病,共同臨床表現(xiàn)反復(fù)感染自身免疫疾病易患腫瘤,,１．反復(fù)感染-是最常見(jiàn)的表現(xiàn)特點(diǎn): 反復(fù)、 嚴(yán)重、 持久感染的部位：呼吸道、胃腸道、皮膚、全身以呼吸道最常見(jiàn),病原體 抗體缺陷——G+菌化膿性感染　 T細(xì)胞缺陷——病毒、真菌、結(jié)核和沙門(mén)菌屬 等細(xì)胞內(nèi)病原體感染　 補(bǔ)體成分缺陷——奈瑟菌屬　 中性粒細(xì)胞功能缺陷——金葡球菌多

27、重、機(jī)會(huì)感染多,感染的時(shí)間： T細(xì)胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷生后不久發(fā)病, 抗體缺陷為主，因存母體抗體，6～12月后發(fā)病 感染的治療： 抑菌劑無(wú)效，需殺菌劑、聯(lián)合、長(zhǎng)療程才有效,2.自身免疫性疾病 溶血性貧血、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫復(fù)合物性腎炎、I型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關(guān)節(jié)炎等3.腫 瘤淋巴系統(tǒng)腫瘤(尤其B細(xì)胞淋巴瘤)最常見(jiàn),原發(fā)性免疫缺陷病(PID)

28、概述PID病因及分類(lèi)PID的共同臨床表現(xiàn)*幾種常見(jiàn)的PIDPID的實(shí)驗(yàn)室篩查和診斷PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,,病史感染史發(fā)病年齡過(guò)去史：疫苗病 臍帶脫落延遲 GVH其他臨床特征家族史：家譜調(diào)查,體檢和X線(xiàn)皮膚淋巴結(jié)、扁桃體、肝脾毛細(xì)血管擴(kuò)張先天畸形X線(xiàn)：胸腺,原發(fā)性免疫缺陷病-診斷,,原發(fā)性免疫缺陷病的篩查,1.B細(xì)胞檢測(cè)血清Ig量測(cè)定* 總Ig <

29、4g/L, IgG <2 g/L提示缺陷抗體檢測(cè)*天然抗體：抗A、抗B血型抗體（IgM）ASO、嗜異凝集素： （ IgG ）抗體反應(yīng)（白喉/破傷風(fēng)疫苗）B細(xì)胞計(jì)數(shù)（CD19、CD20）,篩查實(shí)驗(yàn)：,2.T細(xì)胞檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)*<1.5×109/L提示T細(xì)胞減少遲發(fā)皮膚超敏反應(yīng)*代表TH1細(xì)胞功能應(yīng)同時(shí)進(jìn)行5種以上抗原皮試T細(xì)胞及其亞群數(shù)量檢測(cè)（CD3、CD4、CD8）T細(xì)胞功能檢測(cè),3

30、.吞噬作用檢測(cè)外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L,中性粒細(xì)胞減少癥硝基四唑氮藍(lán)染料(NBT)還原試驗(yàn) 正常人刺激后﹥90%，CGD<1%,4.補(bǔ)體檢測(cè)血清C3含量測(cè)定總補(bǔ)體溶血力(CH50)測(cè)定原理：血清補(bǔ)體能通過(guò)經(jīng)典途徑溶解被抗體結(jié)合的綿羊紅細(xì)胞正常值：50～100μ/ml,,原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類(lèi)PID的共同臨床表現(xiàn)*幾種常見(jiàn)的PIDPID的實(shí)驗(yàn)室篩查*和

31、診斷PID的治療及預(yù)防,原發(fā)性免疫缺陷病,1.一般治療,原發(fā)性免疫缺陷病-治療,預(yù)防和治療感染保護(hù)性隔離預(yù)防用藥用殺菌劑,療程和劑量大心理學(xué)支持鼓勵(lì)正常的學(xué)習(xí)和生活嚴(yán)重免疫缺陷、細(xì)胞免疫缺陷者禁用活疫苗防止GVH選擇性IgA缺乏者禁忌輸血和血制品,2.替代治療,靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)：有低IgG血癥高效價(jià)免疫血清球蛋白(SIG)用于嚴(yán)重感染及預(yù)防血漿:輸注白細(xì)胞: 用于吞噬細(xì)胞缺陷伴嚴(yán)重感染細(xì)胞因子：

32、胸腺素、轉(zhuǎn)移因子、IFN-γ酶:,3.免疫重建 胎兒胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 無(wú)關(guān)配型移植 臍血干細(xì)胞移植 外周血干細(xì)胞移植

33、胎兒肝臟移植 基因治療 (尚處于探索階段),4.遺傳咨詢(xún):檢出致病基因攜帶者，給遺傳學(xué) 指導(dǎo)。5.產(chǎn)前檢查:對(duì)生育過(guò)性聯(lián)遺傳免疫缺陷病患 兒再次懷孕者。,是最常見(jiàn)的免疫缺陷病由于環(huán)境因素所致（感染、藥物、營(yíng)養(yǎng)不良、 外科、年齡等）免疫系統(tǒng)廣泛受累 (T, B,NK, PMN,M?) , 但明顯不如原發(fā)性免疫缺陷病嚴(yán)重最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)：反復(fù)呼吸道感染治療原則： 治療原發(fā)病，去除誘因,繼

34、發(fā)性免疫缺陷（secondaryID，SID）,定義：由于后天因素導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)暫時(shí)性功能障礙,繼發(fā)性免疫缺陷病的誘因 ■營(yíng)養(yǎng)不良 維生素和微量元素缺乏 蛋白質(zhì)-熱能營(yíng)養(yǎng)不良 ■遺傳代謝性疾病 染色體異常 (21-三體綜合征），尿毒癥，糖尿病， 蛋白質(zhì)喪失性腸病，腎病綜合征，張力性肌萎縮， 鐮狀細(xì)胞貧血 ■腫瘤和血液病 ■感染:HIV感染將導(dǎo)致最嚴(yán)重的

35、SID ■早產(chǎn)兒和未成熟兒,繼發(fā)性免疫缺陷（secondaryID，SID）,,,免疫功能低下,,,反復(fù)感染,,,,,,腫瘤 自身免疫性疾病,,,,,,營(yíng)養(yǎng)紊亂,繼發(fā)性免疫缺陷（secondaryID，SID）,免疫缺陷病的最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是反復(fù)慢性感染。 確診免疫缺陷病必須進(jìn)行免疫學(xué)檢查。 原發(fā)性免疫缺陷病是單基因遺傳病，治療原則是替代、干細(xì)胞移植和基因治療。 繼發(fā)性免疫缺陷病是最常見(jiàn)的免疫缺陷