免疫缺陷 ppt課件

1、Immunodificiency disease(IDD),LIU RUYI,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,,一、概述,Immunedeficiency diseases （IDD）免疫缺陷病：是免疫系統(tǒng)中任何一個(gè)成分的缺失或功能不全而導(dǎo)致免疫功能障礙所引起的疾病。機(jī)制：免疫細(xì)胞免疫分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等缺陷,Back,,,,,,造血干細(xì)胞,淋巴干細(xì)胞,髓樣干細(xì)胞,,前B細(xì)胞,前T細(xì)胞,單核細(xì)胞,中性粒細(xì)胞,B淋巴細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞,,,,,,,,,記

2、憶B細(xì)胞,漿細(xì)胞,,,,,網(wǎng)狀細(xì)胞發(fā)育不全,,SCID,,DiGeorge綜合癥,胸 腺,,WA 綜合癥,,SCID,,選擇性免疫球蛋白缺乏癥癥,,性聯(lián)高IgM綜合癥,,XLA,白細(xì)胞粘附無能,,,先天無粒細(xì)胞血癥,慢性肉芽腫,免 疫 細(xì) 胞 分 化 途 徑 與 免 疫 缺 損,一、概述,（一）IDD的分類1. 按發(fā)病原因分為：原發(fā)性和繼發(fā)性2. 根據(jù)累及免疫細(xì)胞和成分不同可分為： B細(xì)胞免疫缺陷癥

3、 T細(xì)胞免疫缺陷癥 聯(lián)合免疫缺陷 吞噬細(xì)胞缺陷 補(bǔ)體缺陷,,（三）IDD的一般特征,1. 感染,2. 惡性腫瘤,3. 伴發(fā)自身免疫病,4. 多系統(tǒng)受累和癥狀多變性。,5. 遺傳傾向性,6. 發(fā)病年齡,二、原發(fā)性免疫缺陷病,（一）B細(xì)胞缺陷性疾病B細(xì)胞減少或缺陷，T細(xì)胞數(shù)目正常，臨床表現(xiàn)為反復(fù)化膿菌感染。IgG < 6000mg/L 低丙種球蛋白血癥 < 2000mg/L 無丙種球蛋白血癥

4、,,,,1. X-linked agammaglobulinemia,XLA 亦稱Bruton低丙種球蛋白血癥，是最常見的先天性B細(xì)胞缺陷病。機(jī)制：Btk基因缺陷—B細(xì)胞成熟障礙,,2. 選擇性免疫球蛋白缺陷 IgA 11g/L,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),XLHM,,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,（二）T 細(xì)胞免疫缺陷,表現(xiàn)為體液與細(xì)胞免疫應(yīng)答無能，患者反復(fù)發(fā)生致命性病毒、霉菌、分枝桿菌和寄生蟲感染。,,1、先天性胸腺

5、發(fā)育不全（DiGeorge綜合征）,2、T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,2. 原發(fā)性T細(xì)胞缺陷 DiGeorge綜合征,,先天性胸腺發(fā)育不全（DiGeorge 綜合癥）,,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷 CD3-γ缺陷 ZAP-70缺陷,,（三）T細(xì)胞和B細(xì)胞聯(lián)合缺陷性疾病,,,,Severe Combined Immunodeficiency，SCID,

6、網(wǎng)狀細(xì)胞不發(fā)育 淋巴細(xì)胞發(fā)育障礙T細(xì)胞發(fā)育障礙 腺苷脫氨酶（ADA）或者嘌苷磷酸化酶（PNP）缺失,（四）吞噬細(xì)胞缺陷病 主要原因是單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞發(fā)育異常、粘附趨化障礙或者殺傷無能?？贵w或者補(bǔ)體缺陷也可能影響單核巨噬細(xì)胞的功能。,1.慢性肉芽腫病,2.白細(xì)胞粘附缺陷,慢性肉芽腫?。–GD）,,白細(xì)胞粘附障礙,,（五）補(bǔ)體缺陷,補(bǔ)體成分

7、 臨床表現(xiàn)————————————————————————————— 補(bǔ)體調(diào)節(jié)成分 C1q-INH 遺傳性粘膜下水腫（補(bǔ)體持續(xù)活化與消耗） DAF（CD55） 陣發(fā)性血尿（溶血） 補(bǔ)體固有成分 C1、C2、C4 免疫復(fù)合物病，C2缺陷與SLE相關(guān) C3 反復(fù)化膿性細(xì)菌感染 MACs（C5-8）

8、 腦膜炎球菌感染,,,補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子缺陷 C1INH↓：遺傳性血管神經(jīng)性水腫 （C2a過多，血管通透性↑） DAF、CD59↓：陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,三、繼發(fā)性免疫缺陷病,誘因： 1、浸潤(rùn)性和血液系統(tǒng)疾病 2、腫瘤、感染 3、手術(shù)、創(chuàng)傷 4、消耗性疾病、營(yíng)養(yǎng)障礙 5、免疫抑制療法 6、衰老及其他疾病,,HIV and AIDS

9、 獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immunodeficiency Syndrome） 一種逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的疾病,(一）流行病學(xué),,在洛杉磯1967-1978 僅有兩例卡氏肺囊蟲肺炎,1979 - 5例卡氏肺囊蟲肺炎1981 : 5名同性戀者患有卡氏肺囊蟲肺炎，被報(bào)告到美國(guó)的疾病控制中心1981 -同年的數(shù)月后，26例罕見的卡波濟(jì)氏肉瘤又在同性戀人群中發(fā)現(xiàn) 年輕人 舊金山和紐約 均為同性戀者,,兩種罕見的

10、疾病在同性戀人群中流行，表現(xiàn)為免疫抑制 機(jī)會(huì)性感染還有淋巴結(jié)病Hodgkin’s 淋巴瘤,,同性戀相關(guān)的免疫缺陷 獲得性免疫缺陷綜合征 (AIDS)共同點(diǎn)是: 年輕 白人 男性 大城市 同性戀人群但不是所有的同性戀男性均得該病,特 征,認(rèn)為這是一種傳染性疾病,男性群體中傳播 明顯集中在相互發(fā)生性關(guān)系的人群中有多個(gè)性伙伴,并不是僅在同性戀人群中發(fā)生,更多的證據(jù)證明是一種傳染病： 通過不同的途徑可獲

11、得類似的綜合征,輸血,靜脈注射毒品,血友病,HIV感染者、靜脈注射毒品者及血友病患者的女性性伙伴,明顯的致病因素: 一種病毒……在血液中存在傳播的基本途徑: 性,AIDS 是一種性傳播疾病,當(dāng)疾病發(fā)展到后期出現(xiàn)另一種類型細(xì)胞數(shù)量的降低CD8+ 細(xì)胞毒性殺傷細(xì)胞,發(fā)病過程中一種類型的細(xì)胞數(shù)量減少CD4+ T4 輔助細(xì)胞疾病發(fā)生以前總是出現(xiàn)CD4+ 細(xì)胞的數(shù)量降低,認(rèn)為AIDS是一種病毒引起的傳染病,AIDS 是HIV持續(xù)性感染的

12、結(jié)果 根據(jù)目前HIV在發(fā)展中國(guó)家的流行狀況, 可以認(rèn)為HIV 和它的并發(fā)癥將會(huì)伴隨我們一代人,HIV感染者其每立方毫升血中CD4+ 細(xì)胞數(shù)量<200 個(gè).,全世界每天大約有 16,000 名新的HIV 感染者其中90% 以上出現(xiàn)在 發(fā)展中國(guó)家 約2000名 是15 歲以下的兒童 在成人感染者中, 40% 是女性 ，15% 是年齡在15-25 歲1999年12月底, 美國(guó)共報(bào)告AIDS患者733,374例.其中至少有43

13、0,441例已死亡.,AIDS 統(tǒng)計(jì),非洲撒哈那地區(qū) 每年大約有1 百萬(wàn)新的AIDS患者出現(xiàn) 兩千四百萬(wàn)人感染HIV 病毒 AIDS 已導(dǎo)致該地區(qū)的人均預(yù)期壽命降低和兒童死亡率增高，在東部非洲2010年兒童死亡率將會(huì)增加一倍，而成人的預(yù)期壽命已經(jīng)下降兩歲. 幾個(gè)非洲撒哈那地區(qū)國(guó)家報(bào)告的HIV感染率達(dá)到 20-25%, 以城市區(qū)域?yàn)樯? 波茨佤那: 35.8% 成人感染贊比亞： 5名20歲左右的城市女 孩就有一位HIV感

14、染者  非洲是受艾滋病威脅最嚴(yán)重的地區(qū)。占全世界人口近10%的非洲，艾滋病患者和病毒攜帶者人數(shù)卻占全球的70%以上。,東南亞 東南亞每年多于200,000 新的AIDS病例和 730萬(wàn)HIV感染者全世界 到2003年底,全世界感染艾滋病病毒的人數(shù)已達(dá)4000萬(wàn)人,死亡1600萬(wàn)到目前，艾滋病已在全球奪命2500萬(wàn)，死亡人數(shù)超過第一次世界大戰(zhàn)，艾滋病病毒感染者尚有3300萬(wàn)人。,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,2007年底全球艾

15、滋病分布情況：,,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,,在我國(guó)： 85年第一例發(fā)現(xiàn)， 2003年底感染人數(shù)84萬(wàn)。 目前中國(guó)已有艾滋病感染者100萬(wàn)，以30%比例增加。,（二）病原學(xué),該病毒僅在CD4+T 細(xì)胞中增殖很難培養(yǎng) Robert Gallo :從病人血激活的T4細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有逆轉(zhuǎn)錄酶存在 引起AIDS :人T細(xì)胞白血病病毒HTLV-3 Luc Montagni

16、er: 淋巴結(jié)病-相關(guān)病毒（LAV）人類免疫缺陷病毒 Human Immunodeficiency Virus (HIV),,,法國(guó)巴斯德研究所專門研究逆轉(zhuǎn)錄病毒與癌癥關(guān)系的法國(guó)病毒學(xué)家路克·蒙塔尼埃及其研究小組于1983年首次從一位罹患卡波西氏肉瘤的年輕男同性戀艾滋病人的血液及淋巴結(jié)樣品中，分離到一種新的逆轉(zhuǎn)錄病毒，他們將之命名為“免疫缺陷相關(guān)病毒”。  蒙塔尼埃當(dāng)時(shí)的合作者、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的生物醫(yī)

17、學(xué)家羅伯特·加羅也從一些細(xì)胞株系中分離到新病毒，并將之命名為“IIIB/H9型人類T細(xì)胞白血病病毒”。 1986年，該病毒的名稱被統(tǒng)一為“人類免疫缺陷病毒”（Human Immunodeficiency Virus），即HIV病毒。,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,CUBY p445 f19-8,HIV - 病毒,HIV - 病毒,GAG 基因,群特異性抗原,HIV - 病毒,多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)整合酶 蛋

18、白酶,酶,POL 基因,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,,,,,,,,,,,,,,,,,,進(jìn)入細(xì)胞T4 (CD4+) 細(xì)胞是主要的靶細(xì)胞,人 HeLa 細(xì)胞,轉(zhuǎn)染CD4抗原的人HeLa細(xì)胞,沒有感染,感染,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,毒性HIV I高 美國(guó)、歐洲HIV II低 非洲,（

19、三）傳播途徑 1.性接觸傳播 2. 注射途徑 3. 垂直傳播,,1、性接觸傳播：包括同性與異性之間的性接觸， 單次無保護(hù)性性接觸傳播HIV的幾率為 0.1 %～1 % ，但如同時(shí)患有其他性傳播疾病 可使單次性接觸的危險(xiǎn)性增加 5～ 10 倍 。男性傳給女性的幾率大于女性傳給男性的幾率；肛交的被動(dòng)方受染的幾率大于主動(dòng)方；性伴數(shù)愈多 受染的幾率愈高；無保護(hù)性性接觸受感染幾率高于保護(hù)性性接觸,,2、血液傳播：包

20、括輸了污染HIV的血液 血液成分或血液制品；與靜脈藥癮者共用污染HIV的針頭 注射器；移植或接受HIV感染者的器官 組織或精液；醫(yī)療器具消毒不嚴(yán)等。 目前 在我國(guó)少數(shù)地區(qū)經(jīng)血液傳播是主要途徑。 3、母嬰傳播：也稱圍產(chǎn)期傳播 即感染HIV的母親通過胎盤 產(chǎn)道 產(chǎn)后母乳哺養(yǎng)時(shí)傳染給新生兒 ，母嬰傳播幾率約為 15 %～30 %,（四）臨床特點(diǎn),HIV臨床表現(xiàn)十分多樣，基本感染過程一般可分為：急性HIV綜合癥2. 潛伏期（1）細(xì)胞潛

21、伏期（2）臨床潛伏期3. 臨床疾病期 典型患者有下列癥狀：（1）機(jī)會(huì)性感染 （2）惡性腫瘤 （3）神經(jīng)系統(tǒng)異常,,,,,窗口期與潛伏期：窗口期是指從患者感染HIV到形成抗體所需的時(shí)間， 一般感染HIV-1 后產(chǎn)生血清抗體的平均時(shí)間為 45日或更短 。通過輸血感染者出現(xiàn)血清抗體陽(yáng)性的時(shí)間為2 ～8 周， 性交感染者出現(xiàn)血清抗體陽(yáng)性時(shí)間為 2～ 3周， 窗口期內(nèi)患者也具有傳染性。 潛伏期是指從感染HIV起 至出現(xiàn)艾滋病癥

22、狀和體征的時(shí)間 兒童平均 12 個(gè)月 ，成人平均 29 個(gè)月 ，個(gè)別患者可超過 5年， 最長(zhǎng)達(dá)14.2 年， 最短僅6 日. 潛伏期患者是重要的傳染源.,,HIV感染的臨床分期（1）急性HIV感染期：多數(shù)人在感染初期無任何癥狀和體征， 少數(shù)患者感染后 3～4 周出現(xiàn)急性HIV感染的臨床表現(xiàn) ，癥狀比較輕微 ，常被忽略。 其癥狀為非特異性的， 包括發(fā)熱 、乏力、 肌痛 、畏食、 惡心、 腹瀉、 咽痛 頭痛；亦可出現(xiàn)皮疹 頭面 軀干部的

23、斑丘疹 或口腔 生殖器粘膜潰瘍；查血常規(guī)白細(xì)胞正常 但單核細(xì)胞增加 淋巴細(xì)胞比例輕度降低 在周圍血淋巴細(xì)胞中可培養(yǎng)出HIV病毒 。血清中可測(cè)出P24 抗原， 血漿中有病毒RNA ，但血清抗HIV抗體陰性 ，此期持續(xù) 2～ 3周自行緩解 .,,（ 2）無癥狀HIV感染期：患者無癥狀 僅少數(shù)有淋巴結(jié)腫大， CD4 +T淋巴細(xì)胞正常， CD4+/CD8 +比值正常， 血清HIV抗體陽(yáng)性 （ 3）艾滋病相關(guān)綜合征：患者發(fā)熱 乏力 盜汗 腹瀉

24、伴體重下降 全身淺表淋巴結(jié)腫大 ，血清HIV抗體陽(yáng)性， CD 4+T淋巴細(xì)胞下降至0.2×109 ～ 0.4×109 /L （ 4）完全型艾滋病：血清抗HIV抗體陽(yáng)性 CD 4+T淋巴細(xì)胞明顯下降 ，低于0.2×109 /L ，伴有各種機(jī)會(huì)感染和惡性腫瘤。,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,HIV and AIDS,AIDS病程1.急性感染,,高

25、病毒效價(jià) 輕微臨床癥狀 CD4+ 細(xì)胞數(shù)下降，但可恢復(fù) CD8+ 細(xì)胞數(shù)上升，也可恢復(fù) 高病毒效價(jià)(每毫升血中有 1千萬(wàn)個(gè)病毒體) 巨噬細(xì)胞被感染,2. 過高的免疫應(yīng)答,,病毒幾乎從血循環(huán)中消失 有效的細(xì)胞毒性T 細(xì)胞應(yīng)答 針對(duì)病毒表面或內(nèi)部蛋白的可溶性抗體出現(xiàn)大部分病毒來自于被活化和感染的CD4+細(xì)胞(半壽期大約1天) CD4+ 細(xì)胞生成來補(bǔ)償病毒引起的感染細(xì)胞被溶解和細(xì)胞毒T細(xì)胞所致的感染細(xì)胞的被破壞,HIV an

26、d AIDS,3. 潛伏期,,病毒及臨床癥狀的潛伏期 病毒持續(xù)在血管外組織存在 淋巴結(jié)樹突狀細(xì)胞 靜止的CD4+ 記憶細(xì)胞 靜止的帶有原病毒的CD4+細(xì)胞,HIV and AIDS,4. 疾病的起始,,CD4+ 細(xì)胞的大量減少 CD4+ 細(xì)胞為病毒的靶細(xì)胞 對(duì)病毒應(yīng)答的細(xì)胞被破壞: 克隆清除 樹突狀細(xì)胞提呈抗原和病毒給CD4 細(xì)胞 抗原表位的變異使越來越多的HIV病毒逃脫機(jī)體的免疫應(yīng)答 CD4+凋亡 HIV病毒攜

27、帶者如果T4 細(xì)胞數(shù)一直維持較高水平，將不會(huì)發(fā)展為AIDS,HIV and AIDS,5. 嚴(yán)重階段 - AIDS,CD8+ 細(xì)胞的被破壞比CD4+ 更嚴(yán)重 CD4 細(xì)胞的減少意味著病毒的感染不再能夠控制 當(dāng)CD4+ 細(xì)胞下降到每立方毫升200個(gè)以下時(shí)，病毒的滴度迅速升高，機(jī)體的免疫應(yīng)答出現(xiàn)崩潰 CD8+ 細(xì)胞數(shù)量顯著下降 機(jī)會(huì)性感染不加干預(yù)，2 年內(nèi)死亡 CD4+細(xì)胞數(shù)量的下降與臨床癥狀的出現(xiàn)有明顯的相關(guān)關(guān)系,,卡氏肺囊蟲

28、在肺的外部產(chǎn)生隆起性鈣化，形狀象粗糙的腎臟,卡波氏肉瘤,在AIDS患者中念珠菌屬感染是很常見的, 象鵝口瘡（上圖）盡管不危及生命但十分討厭.播散性感染是少見的, 左圖為念珠菌性肺炎，其類似于細(xì)菌性支氣管肺炎.,（五）發(fā)病機(jī)制和免疫學(xué)異常,,,,1、發(fā)病機(jī)制,（1）HIV破壞感染的靶細(xì)胞,（2）針對(duì)HIV感染細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,（3）gp120干擾T細(xì)胞抗原識(shí)別和激活,（4）gp120誘導(dǎo)自身免疫應(yīng)答,（5）HIV誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡,（6）HI

29、V對(duì)其他免疫細(xì)胞的損傷,CD4+ T4 細(xì)胞數(shù)量不可逆轉(zhuǎn)的下降,,為什么所有的 T4 在消失?,在早期階段，1萬(wàn)個(gè)細(xì)胞中只有1個(gè)細(xì)胞被感染，而在晚期，40個(gè)細(xì)胞中就有1個(gè)被感染,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,* 抗HIV的免疫應(yīng)答,,,,感染的早期： 1:10,000晚期 1:40HIV 能夠殺傷T細(xì)胞亞群的前體細(xì)胞 HIV還沒有溶解細(xì)胞的病毒攜帶者也能發(fā)展為AIDS,為什么所有的T4 細(xì)胞在消失?,1. 穿膜,病毒

30、出芽導(dǎo)致細(xì)胞被破壞,但合胞體不常見多數(shù)T4 細(xì)胞不是 HIV+可以感染HIV陰性細(xì)胞,未感染的CD4 細(xì)胞Gp120 陰性,細(xì)胞融合,CD4 細(xì)胞被破壞2. 合胞體形成,被感染的CD4 細(xì)胞Gp120 陽(yáng)性,為什么所有的T4細(xì)胞在消失？,合胞體不具有免疫應(yīng)答功能,,,殺傷CD4細(xì)胞3. 細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用,為什么所有的T4 細(xì)胞在消失?,,,,,殺傷CD4+ 細(xì)胞4. 游離的Gp120結(jié)合CD4 抗原，使沒有感

31、染的T4 細(xì)胞看著象感染細(xì)胞補(bǔ)體介導(dǎo)溶解可以解釋未感染HIV的T4細(xì)胞的丟失,為什么T4 細(xì)胞在消失?,5. AIDS 相關(guān)的抗體與激活的T4細(xì)胞表面的抗原結(jié)合6.累及T4前體細(xì)胞 7. 自身免疫. Gp120 結(jié)合CD4 抗原. CD4抗原結(jié)合MHC-II分子: MHC與Gp120有類似的序列. 抗gp120 抗體可以結(jié)合MHC - 對(duì)于AIDS疫苗來講也是一個(gè)問題8. T4細(xì)胞的凋亡. 在克服自身免疫的克隆清除的過程中T4

32、細(xì)胞凋亡是正常的,為什么CD8+ 殺傷細(xì)胞在消失?,在HIV感染的后期, 細(xì)胞毒性T 細(xì)胞消失的非常迅速這些細(xì)胞沒有CD4抗原他們沒有被HIV感染CD8+細(xì)胞的存在與病毒的控制有一定的關(guān)系在感染晚期出現(xiàn)的HIV亞型，導(dǎo)致大量的CD8+細(xì)胞凋亡細(xì)胞毒性T 細(xì)胞有輔助受體CXCR4. HIV 結(jié)合但不會(huì)進(jìn)入細(xì)胞從結(jié)合部位傳遞的信號(hào)，導(dǎo)致大量的 CD8+/CXCR4+ 細(xì)胞凋亡,HIV 和自身免疫,CD4 抗原,gp120,MHC

33、 II分子,Gp120 和 MHC II 都結(jié)合CD4 抗原. 都有CD4 的結(jié)合位點(diǎn),,,抗-HIV (gp120) 也能結(jié)合MHC II,,,巨噬細(xì)胞可通過兩種途徑被感染,,CD4,Fc 受體,HIV gp120 結(jié)合巨噬細(xì)胞表面的CD4 抗原,巨噬細(xì)胞通過Fc受體與抗gp120 抗體病毒復(fù)合物中的抗體的Fc段結(jié)合，發(fā)揮調(diào)理吞噬作用將病毒攝取,,（1）. CD4+ T細(xì)胞明顯減少，CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞比值明顯下降。,2、免

34、疫學(xué)異常,（2）. B細(xì)胞異常，由于缺乏Th細(xì)胞的輔助及B細(xì)胞本身功能紊亂，患者對(duì)新接觸抗原的反應(yīng)性降低。,（3）. 巨噬細(xì)胞功能異常,艾滋病的診斷,診斷依據(jù)（ 1）流行病學(xué)及臨床表現(xiàn)（2 ）HIV實(shí)驗(yàn)室檢查：包括病毒分離培養(yǎng)；抗體檢測(cè) 抗原檢測(cè) 病毒核酸檢測(cè) 包括聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增法和基因探針等,,（3 ）免疫缺陷的實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：作為HIV感染病情進(jìn)展的衡量標(biāo)志之一 CD 4+細(xì)胞計(jì)數(shù)：是衡量機(jī)體免疫功能的一個(gè)重要

35、指標(biāo) CD4 +/CD 8+比值小于1 ，是由于CD 4+細(xì)胞減少所致 （4 ）條件致病菌感染的病原體檢查：幾乎每例艾滋病患者都至少有一種條件致病菌感染 應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行相應(yīng)病原體檢查,,診斷標(biāo)準(zhǔn)（5 ）HIV感染者：受檢血清初篩試驗(yàn) 如酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) 免疫酶法或間接免疫熒光試驗(yàn)等方面檢查陽(yáng)性 再經(jīng)確證試驗(yàn) 如蛋白印跡法等方法復(fù)核確診者,⑤,,（ 6）艾滋病確診病例艾滋病病毒抗體陽(yáng)性 又具有下述任何一項(xiàng)者 可確診為艾滋病患者：

36、①近期內(nèi)體重減輕10 %以上 ，且持續(xù)發(fā)熱達(dá) 38 度一個(gè)月以上； ②近期內(nèi)體重減輕 10 %以上且持續(xù)腹瀉一個(gè)月以上； ③卡氏肺囊蟲肺炎 ；卡波西肉瘤 ⑤明顯的霉菌或其他條件致病菌感染。 若HIV抗體陽(yáng)性者體重減輕、 發(fā)熱 、腹瀉癥狀接近上述第一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn) ，且具有以下任何一項(xiàng)時(shí) 可為實(shí)驗(yàn)確診艾滋病患者① CD 4+/CD 8+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值小于1 CD4 +細(xì)胞計(jì)數(shù)下降 ， 全身淋巴結(jié)腫大， 明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)占位性病變的癥

37、狀和體征 ，出現(xiàn)癡呆 辨別能力喪失或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能障礙 。,,艾滋病的治療艾滋病的治療包括針對(duì)HIV感染， 艾滋病期及并發(fā)癥的治療， 亦應(yīng)包括性行為及其他行為的咨詢及心理治療 。主要方法有抗HIV治療， 促進(jìn)免疫功能及中醫(yī)藥治療,,艾滋病的預(yù)防 1、特異性預(yù)防：艾滋病疫苗 正在試驗(yàn)中 2、 綜合預(yù)防：宣傳艾滋病預(yù)防知識(shí) 取締暗娼 禁止靜脈藥癮者共用注射器、 針頭 ，使用進(jìn)口血液 血液成分及血液制品時(shí) 須經(jīng)嚴(yán)格HIV檢測(cè) ，HIV感

38、染者避免妊娠 ，所生嬰兒應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)， 避孕套的使用 有一定的保護(hù)作用， 醫(yī)療人員接觸HIV/AIDS者的血液、 體液時(shí) 應(yīng)嚴(yán)格注意防護(hù) 。,抗-HIV 的策略,抗-HIV 的疫苗,問題1,HIV 是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒,問題2,隱藏的表位,疫苗可能是免疫抑制劑 (其抗體可與MHC II結(jié)合),抗-HIV 的疫苗,Will counseling alter the results?,問題3,What is the end point

39、for success in trials - What are the correlates of protection?,Vaccinee appears to be HIV positive,抗-HIV 的疫苗,,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),,4. 防治核苷類和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑,,四、IDD的治療原則,（一）骨髓移植,（二）基因治療,（三）輸入Ig或免疫細(xì)胞,（四）抗感染治療,第十九 章腫瘤免疫,,免疫

40、缺陷與癌癥的發(fā)生密切相關(guān),,腫瘤刺激機(jī)體的免疫應(yīng)答,動(dòng)物可對(duì)腫瘤產(chǎn)生免疫免疫力可轉(zhuǎn)移給其他動(dòng)物在患有一些惡性腫瘤的人體，已經(jīng)能檢測(cè)到腫瘤特異性抗體和細(xì)胞,一、腫瘤抗原 腫瘤抗原是指細(xì)胞惡變過程中出現(xiàn)的新抗原物質(zhì)的總稱。,,腫瘤相關(guān)移植抗原: 病毒誘導(dǎo)的抗原,,腫瘤相關(guān)移植抗原: 化學(xué)致癌劑誘導(dǎo)的抗原,甲胎球蛋白濃度,正常濃度: 1000 肝細(xì)胞癌,癌胚抗原: 臨床應(yīng)用,輔助診斷分期和預(yù)后監(jiān)測(cè)治療效果檢測(cè)腫瘤復(fù)

41、發(fā),CEA 作為輔助診斷有癥狀的病人高于正常5-10 倍正常值<10ng/ml,癌胚抗原: 臨床應(yīng)用,二、機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制,（一）體液免疫機(jī)制1. 激活補(bǔ)體溶解腫瘤細(xì)胞 2. 抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)（ADCC） 3. 抗體的調(diào)理作用 4. 抗體封閉腫瘤細(xì)胞表面某些受體 5. 抗體干擾腫瘤細(xì)胞粘附作用,（二）細(xì)胞免疫機(jī)制,1. CD4+ T細(xì)胞 2. CD8+ T細(xì)胞 3. γδ+ T細(xì)

42、胞 4. NK細(xì)胞 非特異性 不受MHC限制5. MΦ MΦ的抗腫瘤機(jī)制為：①吞噬作用；②ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤；③處理遞呈抗原；④分泌細(xì)胞毒因子：TNF、NO等。,三、腫瘤逃避免疫攻擊的機(jī)制,（一） 抗原缺失和抗原調(diào)變,（二） MHCI類分子表達(dá)異常,（三） 腫瘤抗原的“封閉”或“覆蓋”,（四） 腫瘤細(xì)胞缺乏協(xié)同刺激信號(hào),（五）腫瘤細(xì)胞的“漏逸”和“免疫刺激”,（六）腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制性因子,逃脫免疫監(jiān)視,缺乏新抗原,

43、,逃脫免疫監(jiān)視,缺乏協(xié)同刺激分子,,逃脫免疫監(jiān)視,缺乏MHC I分子,,逃脫免疫監(jiān)視,腫瘤分泌免疫抑制分子,逃脫免疫監(jiān)視,可溶性抗原封閉抗體,四、腫瘤的免疫學(xué)診斷與防治,,腫瘤相關(guān)抗原的應(yīng)用,制備單克隆抗體用于診斷用于治療在體內(nèi)刺激特異性免疫應(yīng)答特異性主動(dòng)治療特異性被動(dòng)治療,腫瘤相關(guān)抗原制備的單克隆抗體的應(yīng)用,單克隆抗體可作為診斷的工具,腫瘤的免疫治療,,主動(dòng)免疫治療,被動(dòng)免疫治療,,非特異性免疫治療,激活巨噬細(xì)胞和and

44、NK細(xì)胞,IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-2, TNF- α,細(xì)胞因子,產(chǎn)生干擾素,吡喃, 多聚I:C,合成分子,激活巨噬細(xì)胞和 NK 細(xì)胞 (通過細(xì)胞因子),卡介苗, 短小棒狀桿菌,胞壁酰二肽,細(xì)菌產(chǎn)品,,細(xì)胞因子用于免疫治療,基因治療的途徑,轉(zhuǎn)染基因細(xì)胞因子MHC-I分子協(xié)同刺激分子,第二十章 移植免疫,Transplantation Immunology,一、概述,Transplantation（移植）,將

45、來自一個(gè)個(gè)體的細(xì)胞、組織或器官移植于另一個(gè)個(gè)體的過程稱為組織或器官移植。供者（donor）：提供移植物（graft,transpant）的個(gè)體受者（recipient）：接受移植物者。,移植類型,,器官和組織移植的一般規(guī)律,無血緣關(guān)系成員之間的組織或器官移植（同種異型移植，allotransplantation）一般難以成功。來自他人的植皮通常在兩周之內(nèi)既被排斥而脫落。此后如果再次移植同一供者的皮膚，被排斥速度明顯加快（記憶特性）

46、。宿主和供者之間的血緣關(guān)系越近，移植物被排斥的可能性越小。自體移植物（autograft）成活率可達(dá)100%。遺傳基因相同的成員（如同卵雙胞胎或者同一種純系動(dòng)物）之間也能夠互相接受移植物。,二、移植排斥反應(yīng)的識(shí)別機(jī)制,（一）同種異型排斥反應(yīng)的特點(diǎn) 同普通抗原的應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞免疫應(yīng)答是移植排斥的主要機(jī)制，Th及TC是主要效應(yīng)細(xì)胞。,所謂移植抗原即組織相容性抗原，主要包括： ABO血型抗原 -- 超急性 HLA分

47、子（A、B、C，DR、DP、DQ）-- 急性 次要組織相容性抗原 -- 慢性？,,移植抗原（Transplantation antigen）,,組織相容性受遺傳基因控制；組織相容性基因（MHC）為多態(tài)性基因，其所編碼的同種異型抗原（主要組織相容性抗原）誘導(dǎo)移植排斥反應(yīng)關(guān)于MHC基因及其編碼分子的研究揭開了免疫應(yīng)答理論的新篇章,（三）識(shí)別機(jī)制,1、 TCR對(duì)同種異型MHC分子的直接識(shí)別,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

48、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CTL,CTL,,,Th,受者T細(xì)胞,供者細(xì)胞,,,2、TCR對(duì)同種異型MHC分子的間接識(shí)別,三、排斥反應(yīng)類型及其效應(yīng)機(jī)制（一）宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR） HVGR指宿主體內(nèi)致敏的免疫效應(yīng)細(xì)胞及抗體對(duì)移植物進(jìn)行攻擊，導(dǎo)致移植物被排斥。,1、超急性排斥反應(yīng) （Hyperacute rejection）,發(fā)生于術(shù)后幾分鐘至幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，由天然抗體介導(dǎo),2、

49、急性和加急性排斥反應(yīng),出現(xiàn)于器官移植后數(shù)天—2周左右，主要由T細(xì)胞介導(dǎo)，被排斥的移植物周圍有大量單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。 術(shù)后1-5天之內(nèi)出現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的加急排斥反應(yīng)，其原因多是宿主在接受組織或者器官移植之前已被供者細(xì)胞致敏（如輸血或者妊娠等），手術(shù)后在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生針對(duì)供者HLA的。,避免或者減少急性與加急排斥反應(yīng)的主要措施之一是HLA配型。供者與宿主HLA的匹配程度對(duì)移植物在宿主體內(nèi)存活的時(shí)間明顯相關(guān)：吻合度越高，移植物存活時(shí)間

50、越長(zhǎng) 。,,（1）Tc細(xì)胞毒作用（2）Th1致炎作用（3）體液免疫作用,3、慢性排斥反應(yīng),手術(shù)后數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)的慢性排斥反應(yīng)是器官移植失敗的主要原因之一，但其機(jī)理尚不清楚。（1）免疫因素（2）非免疫因素 慢性排斥反應(yīng)與移植器官內(nèi)血管內(nèi)皮損傷和增生有關(guān)，其最終結(jié)果是血管內(nèi)徑縮小、血栓形成直至移植物壞死。免疫復(fù)合物在移植物內(nèi)的沉積、同種異型特異性抗體與移植物的結(jié)合以,（二）移植物抗宿主反應(yīng)（Graft versu

51、s host reactin，GVHR）,定義：GVHR是由移植物中的抗原特異性淋巴細(xì)胞（過客淋巴細(xì)胞）識(shí)別宿主組織抗原而發(fā)生的一種排斥反應(yīng)。 條件； ①宿主與移植物間組織相容性抗原不符； ②移植物中含有足夠數(shù)量的免疫細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞； ③移植受者處于免疫無能或免疫功能嚴(yán)重低下狀態(tài),類型： 1. 急性GVHR： 常于移植后三個(gè)月內(nèi)發(fā)生，出現(xiàn)多個(gè)靶器官上皮細(xì)胞損傷，典型癥狀

52、為食欲不振，消化不良、腹瀉、黃疸和皮疹，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡。 2. 慢性GVHR： 典型癥狀是一個(gè)或多個(gè)器官的纖維化和萎縮，有時(shí)伴有壞死，若受累器官功能完全喪失可導(dǎo)致死亡。 GVHR常發(fā)生于骨髓移植患者，也見于肝臟移植及輸血的病人。 用抑癌藥胺基甲基葉酸（methotrexate）及環(huán)胞酰胺聯(lián)合使用可以有效地治療GVHD。,四、移植排斥的防治,（一）HLA配型（二）免疫抑制措施（三）移植耐受的誘導(dǎo),五、移植后免疫監(jiān)視,