§6.1糖尿病的診斷

1、§6.1 糖尿病的診斷,,,一. 背景和問題 1. 糖尿病（Diabetes）： 胰島素相對或絕對不足引起的以糖代謝紊亂，血糖增高為主的慢性疾病。 10. 癥狀：早期無癥狀；晚期多尿、多飲，酮癥及體重迅速下降等臨床表現(xiàn)，化驗(yàn)結(jié)果血糖、尿糖指標(biāo)增高。 20. 危害：易并發(fā)感染心臟病、腎病、視網(wǎng)膜病變，引起心肌梗死、中風(fēng)、腎功能衰竭、白內(nèi)障失明等后果。,,30. 血糖調(diào)節(jié)系統(tǒng) 血糖（Blood Gluco

2、se）：血液中的葡萄糖，為肌體的重要能源來源，安靜、空腹時正常含量 70 ~ 100 mg / 100ml。持續(xù)血糖過高或過低為病態(tài)。 血糖的調(diào)節(jié)：在激素（Hormones）及其代謝物質(zhì)的影響和控制下的自調(diào)節(jié)的過程： 胰島素（Insulin）：胰臟β細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素。 血糖（BG）增高時刺激分泌胰島素促進(jìn)糖的吸收，并將多余的糖變成糖原(Glycogen)存儲于肝臟中。,,高血糖素（Glucagon）：胰臟α

3、細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素。 血糖降低時刺激其分泌，抑制肌體對糖的吸收，并增加糖原轉(zhuǎn)化為G的速度。 腎上腺素（Epinephrin）腎上腺髓質(zhì)分泌的激素。 屬于應(yīng)急機(jī)制的一部分。 當(dāng)BG極低時，加快糖原轉(zhuǎn)化成葡萄糖的速度，抑制分泌胰島素和細(xì)胞吸收葡萄糖，以便很快增加血液中葡萄糖的濃度。 其它：糖皮質(zhì)素、甲狀腺素、生長激素等。,,40. 致病機(jī)理：人體自身不能提供足夠的胰島素以消耗體內(nèi)多余的糖分，致使血糖增高

4、而無法控制。50. 診斷：飯后 2小時，正常濃度70~100mg/100ml。靜脈血漿糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)診斷為糖尿病。 GTT（Glucose Tolerance Test）： 空腹測血糖G0；口服75克的葡萄糖， 于0.5、1、2、3小時測血糖， 描出血糖動態(tài)曲線。 比較血糖曲線與標(biāo)準(zhǔn)的偏差。,,2. 問題：如何通過血糖曲線的分析給出一個可靠的解釋GTT檢驗(yàn)結(jié)果

5、的標(biāo)準(zhǔn)。二. 模型 1. 假設(shè)： 10. 只考慮血糖濃度G和以胰島素為代表的激素H的相互作用。 20. 沒有外界攝入時，人體內(nèi)有一個平衡狀態(tài)G0、H0。 30. 只考慮在平衡狀態(tài)G0、H0附近的小偏差。,,,2. 簡化的血糖調(diào)節(jié)系統(tǒng),葡萄糖攝入,血糖,激素,組織吸收,激素代謝,肝臟,內(nèi)分泌,,,,,,,,,,,3. 簡化調(diào)節(jié)機(jī)制,血糖增高,激素增加,,內(nèi)分泌,血糖降低,,組織吸收,肝臟儲存,血糖降低,

6、,激素減少,,血糖增高,內(nèi)分泌,肝臟釋放,組織拒絕,4. 建模 設(shè) G(t), H(t) 分別表示 t 時刻血糖與激素的濃度。則有增加率的平衡其中，F(xiàn)1(G, H)，F(xiàn)2(G,H)分別表示血糖濃度的變化和激素濃度的變化與G、H的關(guān)系, J(t) 為t時葡萄糖的外界攝入。 存在G0,, H0 有F1(G0, H0)=0和F2(G0, H0)=0。,,,令g(t)=G(t)-G0, h(t)=H(t)-H0.

7、 則 g(t), h(t) 充分小, 且有將 F1, F2 在 (G0, H0) 附近展開并略去高階無窮小, 可得 令,,有我們?nèi)?t = 0 為外部輸入的 G 完全被吸收的時刻則有 J(t) ≡ 0, t > 0, 且 g(0) = J(0). 消去方程組中的變量 h(t), 可以得到其中三. 求解,,由于血糖曲線應(yīng)該成阻尼振蕩形式, 因此可知有這時特征方程有一對共軛復(fù)根, 記為微

8、分方程的解為其中C1, C2 為任意常數(shù)。整理后可得最后有是一條以 G0 為平衡態(tài)的阻尼振蕩曲線，與血糖曲線形狀相近。,,四. 分析 1. 參數(shù)估計(jì) 10. G0 可直接觀測。 20. 其余的四個參數(shù)可以由四個不同時刻（如 ti = 0.5, 1, 2, 3時）的血糖觀測值通過求解非線性方程組得到。 30. 如果有 n 個時刻 ( n > 4 ) 的BG觀測值時可以使用非線性最小二乘法的出這四個參數(shù)的估

9、計(jì)值。,eqns:={8.06=4.5+A*exp(-a*0.5)*cos(w*0.5-b),6.7=4.5+A*exp(-a)*cos(w-b),3.91=4.5+A*exp(-a*2)*cos(w*2-b),4.47=4.5+A*exp(-a*3)*cos(w*3-b)}; eqns := {8.06 = 4.5 + A exp(-.5 a) cos(-.5 w + b),

10、 6.7 = 4.5 + A exp(-a) cos(-w + b), 3.91 = 4.5 + A exp(-2 a) cos(-2 w + b), 4.47 = 4.5 + A exp(-3 a)

11、 cos(-3 w + b)}> vars:={A,a,w,b}; vars := {a, b, A, w},,,> solve(eqns,vars); {w = -2.811151237, a = .6293589754 - 6.283185307 I, b = -.6078588509, A = -6.983046177}, {w = -2.81

12、1151237, A = 6.983046177, b = 2.533733803, a = .6293589754 - 6.283185307 I}, {b = .6078588509, w = 2.811151237, a = .6293589754 - 6.283185307 I,A = -6.983046177}, {b = -2.533733803, w = 2.811151237, A = 6.9830461

13、77, a = .6293589754 - 6.283185307 I}, ……,{b = -2.533733803, A = 6.983046177,w = -3.472034071, a = .6293589754}, {b = -.6078588509, A = -6.983046177, w = 3.472034071, a = .6293589754}, {A = 7.899541138, b = 1.656096

14、360, w = 2.078207263,a = 1.186479981},plot(4.5+7.8995*exp(-1.1865*t)*cos(2.0782*t-1.6561),t=0, ... ,3);,,2. 參數(shù)的靈敏度 模型 y = f ( x; a ), 其中 a 是參數(shù). 若存在 M1>0, 使得 |S(y,a)|0, 使得 |S(a,y)|<M2, 則稱參數(shù) a 在水平M2下關(guān)于模型 y

15、 是不靈敏的。 模型對參數(shù)不靈敏，則參數(shù)估計(jì)中的誤差將不會對模型值產(chǎn)生過大的影響。 參數(shù)對模型不靈敏，則模型值的測量誤差對參數(shù)估計(jì)值將不會對產(chǎn)生過大的影響。,,模型中主要參數(shù)為：α：BG 向平衡值衰減的速率。w0：BG震蕩的自然頻率。不難計(jì)算,,由此不難看出 1. 在 t = 0 附近參數(shù) a，w0 對模型值都很敏感，它表明BG的微小觀測誤差可能導(dǎo)致參數(shù)估計(jì)值較大的偏差。因此BG的觀測不宜在 t = 0 附近進(jìn)行

16、。 2. 無論參數(shù) a 對模型還是模型對參數(shù) a 都有反應(yīng)十分敏感的區(qū)間。因此包含有參數(shù) a 的有關(guān)診斷指標(biāo)是不可靠的。 3. 模型對系統(tǒng)的自然頻率 w0 的反應(yīng)并不十分敏感。因此它可以作為 GTT 的基本指標(biāo)來進(jìn)行診斷。,,Data：6.8, 9.23, 12.79, 13.36, 9.3Solutions: A=13.6758, a=0.3667, w=0.9381, b=1.8247,,Da

17、ta: 5.78, 9.16, 10.3, 5.3, 4.06Solutions: A=9.1271, a=0.3488, w=3.8138, b=3.0211,,Data: 7.69, 13.38, 15.73, 14.63, 9.97solutions: A=13.8479, a=0.3308, w=0.8701, b=1.4997,,Data: 8.1, 10.4

18、1 11.28 15.18 9.45Solutions: A=10.2326, a=0.1827, w=5.0187, b=-2.4530,,3. 診斷指標(biāo) 取系統(tǒng)的自然周期 作為 GTT 法診斷糖尿病的指標(biāo)。對于正常人來說將有 T = 4時，如果檢驗(yàn)結(jié)果的 T 明顯地大于 4 時，即ω0= <1.57時將診斷為輕

19、微的糖尿病(葡萄糖耐量減低)。,,1985年 WHO糖尿病診斷暫行標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病 靜脈血漿糖空腹血 ≥ 7.8(mg)GTT 2h ≥ 11.1(mg)G耐量減低空腹血 < 7.8GTT 2h 7.8 ~ 11.1,,1996年 美國糖尿病協(xié)會診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病

20、 靜脈血漿糖空腹血 ≥ 7.0GTT 2h ≥ 11.1G耐量減低空腹血 6.11 ~ 7.0GTT 2h 7.8 ~ 11.1,,五. 討論 1. 模型只適用于輕微的糖尿病。 2. 在攝入的葡萄糖被吸收 3~5 時，模型可能與數(shù)據(jù)擬合

21、不好。它表明激素（腎上腺素）應(yīng)與胰島素分離開來單獨(dú)分析討論，因?yàn)槟I上腺素的急劇上升會使 BG 迅速下降。這一現(xiàn)象在模型中是沒有考慮到的。 3. 在模型中反應(yīng)腎上腺素的作用有賴于對人體內(nèi)腎上腺素濃度的準(zhǔn)確的測量。,,,問題： 現(xiàn)有三組GTT法在五個時刻觀測的BG數(shù)值，請你利用求解非線性方程組的方法給出糖尿病模型參數(shù)的估計(jì) t 0 30 60 120 180BG1 4.