心肌細(xì)胞的離子通道與藥物的選擇總結(jié)

1、心肌細(xì)胞的離子通道與藥物的選擇,心肌細(xì)胞的離子通道與藥物的選擇,心肌細(xì)胞的電生理基礎(chǔ)抗心律失常藥物離子通道疾病及藥物的選擇。,,,,,,,,二. 心肌細(xì)胞電生理基礎(chǔ),心肌細(xì)胞電生理概論心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能心律失常發(fā)生的機(jī)制,,,,心肌細(xì)胞電生理概論,1. 介入治療基于臨床電生理發(fā)展 70年代初用于臨床，已成熟2. 藥物治療基于細(xì)胞和分子電生理發(fā)展 80年代開始，發(fā)展較快,,,

2、,,,,,心肌細(xì)胞電生理概論,1心肌細(xì)胞電活動(dòng)不同于神經(jīng)原、骨骼肌 神經(jīng)原細(xì)胞 骨骼肌細(xì)胞 心肌細(xì)胞,,,,,,,,心肌細(xì)胞電生理概論,心肌細(xì)胞,,,,,,,,心肌細(xì)胞電生理概論,靜息膜電位:位于細(xì)胞膜上鈉-鉀泵主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)鉀離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)造成細(xì)胞內(nèi)鉀遠(yuǎn)高于細(xì)胞外,而細(xì)胞外鈉離子高于細(xì)胞內(nèi),由于細(xì)胞膜對(duì)鉀離子具有相對(duì)高的通透性,由此鉀離子跨過(guò)細(xì)胞膜,把帶負(fù)電荷的陰離子

3、留在細(xì)胞內(nèi),細(xì)胞膜變成帶靜息電位差的極化狀態(tài)。表現(xiàn)為內(nèi)負(fù)外正。,,,,,,,,,,,心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位,1.心肌細(xì)胞RP: 心肌細(xì)胞在靜息期，細(xì)胞膜的兩側(cè)呈內(nèi)負(fù)外正極化狀態(tài)，所測(cè)的電位差為靜息膜電位2.心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位（AP）: (1)快反應(yīng)細(xì)胞;由Na+內(nèi)流所致;去極迅速，傳導(dǎo)速度快，靜息電位高 (-80一-95mV)，屬快反應(yīng)細(xì)胞，其動(dòng)作電位稱為快反應(yīng)電位。,,,,,,,,,,心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位,(2)慢反

4、應(yīng)細(xì)胞:由Ca2+內(nèi)流而致，去極速度慢，傳導(dǎo)速度亦慢，靜息電位低 (-50～ - 70mV)，其動(dòng)作電位稱為慢反應(yīng)電位 (圖19-1)。 3.AP分為5期 即0、1、2、3、4期。0期為去極過(guò)程， 1、2、3期為復(fù)極過(guò)程。,,,,,,,,,,心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位,0期－快Na＋通道被激活：大量Na＋ 內(nèi)流0期上升最大速度 (Vmax)表示興奮傳導(dǎo) 速度。 1期－ (復(fù)極早期)短暫K＋外流(Ito)。 2

5、期－(平臺(tái)期)L型Ca2+內(nèi)流；Na＋慢通道內(nèi)流；鉀外流 ； Na ＋ -Ca2 ＋交換。 3期－ (復(fù)極末期) K＋ 外流增多。 4期－ (靜息期)此期心肌細(xì)胞膜上 Na＋ -K ＋泵工作。,心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位,不同的心肌細(xì)胞表現(xiàn)不同的動(dòng)作電位,,,,,,,,,,心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位,不同的動(dòng)作電位來(lái)自不同的離子流(浦氏纖維),,,,,,,,,,心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位,起搏細(xì)胞離子流,,,,,,,,,,心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位,可見心肌

6、電活性由5種不同類型的離子流組成 （向上為外向電流，向下為內(nèi)向電流）,,,,,,,,,,,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能,離子通道是跨膜蛋白組成的孔道，允許高度選擇性離子通過(guò)，存在二種狀態(tài)（開放和關(guān)閉狀態(tài)）。模式：有二個(gè)閥門，激活閥門和失活閥門，都開放，離子才能通過(guò)。,,,,,,,,,,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能,,,,,,,,,,Ion channels are membrane spanning pro

7、teins,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能,,,,,,,,,,Opening and closing of channels requires conformational change,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能,,,,,,,,,,Extracellular,ATP,K+,Na+,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能Properties of ion channels,離子通道的特征(Common features

8、of ion channels)跨膜蛋白( Membrane-spanning proteins)開放和關(guān)閉是構(gòu)象發(fā)生改變引發(fā)(Opening and closing of a channel involves) conformational change離子通過(guò)離子通道是被動(dòng)移動(dòng)( Flux of ions through the channel is passive),,,,,,,,,,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能,通

9、道的類型(Different types of ion channel )配基門控通道(Ligand-gated ion channels)電壓門控通道(Voltage-gated ion channels)機(jī)械敏感離子通道(Mechanosensitive ion channels)磷酸化敏感離子通道(Phosphorylation sensitive ion channels)孔蛋白(Porins),,,,,,,

10、,,,,Na+,?,I,II,III,IV,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié) 構(gòu)及功能,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能 鈉通道結(jié)構(gòu)示意圖,?,S5/S6 loop – related to ion selectivityS4 – related to voltage sensing,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能,,,,,,,,,,

11、,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能,鈉通道:0相除極由鈉通道開放引起,電壓達(dá)-60mv時(shí)激活,除極第一毫秒內(nèi)鈉流(INa)快速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),但失活門關(guān)閉Ina下降緩慢。存在三種狀態(tài)：靜息態(tài)、激活態(tài)、失活態(tài)。,,,,,,,,,,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能,鈣通道：，由四個(gè)亞單位組成。功能為調(diào)節(jié)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)鈣離子。鈣離子開放和關(guān)閉是連續(xù)的猝發(fā)狀活性，在除極過(guò)程中鈣離子流發(fā)生在一定時(shí)間內(nèi)（時(shí)間信賴）和一定的電壓（電壓信賴）?？缒さ?/p>

12、螺旋結(jié)構(gòu)可能是鈣阻滯劑的結(jié)合位點(diǎn)。雙氫吡啶類、維拉帕米和地爾硫卓分別結(jié)合于通道的N、V、D點(diǎn)。心血管系統(tǒng)二個(gè)類型通道：T和L型。,,,,,,,,,,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu) 及功能,鉀通道：分為二個(gè)不同類型，即電壓門控鉀通道（K）和內(nèi)向整流性鉀通道（KI），其中對(duì)KI 3相復(fù)極時(shí)為K，維持靜息膜電位為KI。其中KI在解釋LQTS和3類抗心律失常藥物機(jī)制中有重要作用。,,,,,,,,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能,

13、鉀通道種類 Ito1 電壓依賴鈣不敏感瞬間外向鉀流 Ito2 電壓依賴鈣敏感瞬間外向鉀流 Ikur 超快速延遲整流性外向鉀流 Ikr 快速延遲整流性外向鉀流 Iks 緩慢延遲整流性外向鉀流 Ikp 平臺(tái)期外向鉀流 Ik1 內(nèi)向整流性鉀

14、流 IKATP ATP敏感性鉀流 IKACh 乙酰膽堿激活鉀流,,,,,,,,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu) 及功能,鉀通道：現(xiàn)在所有的鉀通道阻滯劑,基本阻滯的是快內(nèi)向延遲整流性鉀通道（Ikr）和慢延遲整流性鉀通道（ Iks） ，而且以KIr 為主。所謂純3類藥物,即選擇性Ikr阻滯劑,如索他洛爾、依布利特、多非利特都是選擇性阻滯Ikr 。而胺碘酮?jiǎng)t阻滯Ikr 、 Iks 、 Iki

15、。阻滯Ikr 、 、 Iks的區(qū)別在于選擇性Ikr阻滯表現(xiàn)為反轉(zhuǎn)使用信賴，即心率減慢時(shí)，阻滯作用加強(qiáng)，此為心動(dòng)過(guò)緩時(shí)主要復(fù)極電流是Ikr，阻滯Iks表現(xiàn)為使用信賴，即心率加快時(shí)，阻滯作用加強(qiáng)，此為心動(dòng)過(guò)速時(shí)主要復(fù)極電流是Iks。因此在臨床使用時(shí)心率減慢時(shí)QT生長(zhǎng)明顯，并誘發(fā)后除極。是Ikr阻滯共性。而胺碘酮為非選擇性，不誘發(fā)后除極。,,,,,,,,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能,鉀通道分布組織差異 人體心室肌無(wú)

16、Ikur 人體心房肌有Ikur、Ito 人體心房肌IKACh豐富、心室肌稀少 人體心肌復(fù)極電流Ikr>Iks,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié) 構(gòu)及功能(鈉離子),,0相幅度 興奮性 、傳導(dǎo)性 （靜脈注射乳酸鈉改善傳導(dǎo)） 4相If增強(qiáng) 浦氏纖維自律性 Na+

17、 Na+— Ca2+競(jìng)爭(zhēng) Ca2+內(nèi)流 興奮—收縮偶聯(lián) 心縮力 Na+— Ca2+交換 Ca2+外流,,,,,,,,,,,,,,,,,,

18、,,內(nèi)流,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能 (K+、C a2+和Na+對(duì)心臟活動(dòng)的影響),1)、K+ 興奮性和傳導(dǎo)性 先升后降 K+ 0 PK 2相縮短 APD和不應(yīng)期縮短

19、 Ca2+內(nèi)流抑制 興奮—收縮偶聯(lián) 心縮力 濃度差 MP 興奮性 （骨骼肌麻痹） MP （浦氏纖維） 興奮性

20、 K+ 0 PK 復(fù)極化速度 3相和APD延長(zhǎng) Ca2+內(nèi)流 興奮—收縮偶聯(lián)

21、 心縮力,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,興奮性 Na+內(nèi)流屏障作用 Na+內(nèi)流

22、 0相 傳導(dǎo)性Ca2+ 除極化過(guò)程減弱 平臺(tái)壓低

23、 2相延長(zhǎng) APD延長(zhǎng) 不應(yīng)期延長(zhǎng) Ca2+內(nèi)流 興奮—收縮耦聯(lián) 心縮力

24、 慢反應(yīng)細(xì)胞的0相幅度 、速度 傳導(dǎo)性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,幅度,速度,,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能(鈣離子 ),心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能,膜反應(yīng)性 (membraneresponsiveness)是心肌細(xì)胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應(yīng)。膜反應(yīng)性是決定傳導(dǎo)速度的重要因素 (圖19-2)。,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能,

25、,v/s,－100,－75,－50mV,心肌細(xì)胞膜的離子通道種類、結(jié)構(gòu)及功能,心肌去極后，必需復(fù)極到-60mV，受到刺激能發(fā)生傳播性興奮，自去極到引起傳播性興奮，此段時(shí)間間隔稱有效不應(yīng)期 (effective refractory period,ERP) 有效不應(yīng)期的縮短或浦肯野纖維分支有效不應(yīng)期的不一致，均易形成折返激動(dòng)。 抗心律失常藥可延長(zhǎng)或相對(duì)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，使沖動(dòng)落入有效不應(yīng)期。,,心律失常發(fā)

26、生的機(jī)制,心律失常發(fā)生機(jī)制,,,,,,,,連續(xù)折返（心動(dòng)過(guò)速）,,沖動(dòng)形成異常,沖動(dòng)傳導(dǎo)異常,,正常自律機(jī)制改變,異常自律機(jī)制形成,,,單純傳導(dǎo)障礙（減慢、阻滯）,折返激動(dòng),并行心律,,,,自律細(xì)胞,,,,4期除極速度,RP－閾電位,,,非自律細(xì)胞（RP<-60mV）,,,,單次折返（早搏）,,,心律失常發(fā)生的機(jī)制,興奮沖動(dòng)形成異常或傳導(dǎo)異常1、沖動(dòng)形成障礙 如果竇房結(jié)功能降低或潛在起搏點(diǎn)的自律性增強(qiáng)，均導(dǎo)致

27、沖動(dòng)形成的異常，出現(xiàn)心律失常。（1）.正常自律機(jī)制改變: 參與正常舒張期自動(dòng)除極化的起搏電流發(fā)生改變而引起的自律性變化稱為正常自律機(jī)制改變。態(tài)下，常出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速和房性及室性心律失常等。,心律失常發(fā)生的機(jī)制,（2）.異常自律機(jī)制形成: 非自律心肌細(xì)胞，但當(dāng)其靜息電位降低到 -60mV以下時(shí)，亦能出現(xiàn)自律性，稱為異常自律機(jī)制形成?？墒剐募⌒纬煞磸?fù)沖動(dòng)，而引起心律失常。（3）.觸發(fā)活動(dòng) (triggered

28、activity) 是在一個(gè)動(dòng)作電位除極后引發(fā)的頻率快，振幅小的振蕩電位，膜電位不穩(wěn)定。這種電位容易達(dá)到閾電位，引起期前興奮.,心律失常發(fā)生的機(jī)制,（4）.后除極分為兩類，早后除極和遲后除極。是心肌尚未完全復(fù)極時(shí)出現(xiàn)的去期 極，主要由于Ca2+內(nèi)流所致。 鈣拮抗藥可阻斷慢鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，消除心律失常。 利多卡因能促進(jìn)3期K+外流，加速?gòu)?fù)極過(guò)程，可防止發(fā)生早后除極 (圖19-3)。,心律

29、失常發(fā)生的機(jī)制,圖19-3早后除極與觸發(fā)活動(dòng),心律失常發(fā)生的機(jī)制,B、遲后除極 -出現(xiàn)在完全復(fù)極后舒張?jiān)缙?。其發(fā)生機(jī)制可能是由于細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，而引起短暫Na+內(nèi)流所致 (圖19-4)。,心律失常發(fā)生的機(jī)制,圖19－4遲后除極與觸發(fā)活動(dòng),心律失常發(fā)生的機(jī)制,2、沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙 心肌沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙除可引起部分或完全傳導(dǎo)阻滯外，尚可引起折返激動(dòng) (reentry)。 折返激動(dòng)是引起早搏、心動(dòng)過(guò)速、撲動(dòng)和顫動(dòng)的原因。

30、折返激動(dòng)的形成，除因在心肌病變部位發(fā)生單向傳導(dǎo)阻滯外，尚因有效不應(yīng)期的縮短和心肌組織存在環(huán)形通路。 折返激動(dòng)發(fā)生的機(jī)制如圖19-5所示。,心律失常發(fā)生的機(jī)制,圖19-5浦肯野纖維末梢正常沖動(dòng)傳導(dǎo)、單向阻滯和折返形成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,正常沖動(dòng)傳導(dǎo),,單向阻滯和折返,心律失常發(fā)生的機(jī)制,3、并行心律 是指在心臟中除了正常竇房節(jié)起搏點(diǎn)外，尚存在一個(gè)異常興奮的異位起搏點(diǎn)，此起搏點(diǎn)的周圍

31、有不同程度的傳入或傳出阻滯，保護(hù)了此異位起搏點(diǎn)使其能間斷發(fā)出沖動(dòng)興奮心臟。這樣心臟激動(dòng)實(shí)際上受兩個(gè)并存的興奮點(diǎn)不同程度地支配，故稱并行心律。,,抗心律失常藥物,抗心律失常藥的作用機(jī)制抗心律失常藥的分類幾種常用的抗心律失常的藥物,,,,,,,,,抗心律失常藥的作用機(jī)制,(1)直接作用在心肌的離子通道，影響心肌細(xì)胞膜對(duì)Na＋、K＋、Ca2+的通透性;(2)阻斷心肌的受體，改變心肌的自律性、傳導(dǎo)性，而恢復(fù)心臟的正常節(jié)律。。,,抗心律失

32、常藥的分類,抗心律失常藥分類 1.第I類是鈉通道阻滯藥 分為Ia、lb和Ic三組。 Ia類藥物： （1）適度阻滯鈉通道 （2）多屬?gòu)V譜抗心律失常藥 （3）藥物：奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺,抗心律失常藥的分類,lb類藥物：（1）輕度阻滯鈉通道（2）多屬窄譜抗心律失常藥（3）主治室性心律失常（4）藥物：利多卡因、苯妥英鈉、美西律、 阿普林定、妥卡尼等 其中苯妥英鈉是洋地黃類藥物中毒

33、引起心律失常首選藥,抗心律失常藥的分類,lc類藥物：（1）明顯阻滯鈉通道（2）屬?gòu)V譜抗心律失常藥，對(duì)消除室性早 搏效果好（3）有較明顯的致心律失常作用，臨床應(yīng) 到受到限制（4）藥物：普羅帕酮、氟卡尼等,,,,,,,,抗心律失常藥的分類,2.笫Ⅱ類是ß腎上腺素受體阻斷藥 （1）機(jī)制：阻斷心臟ß受體，對(duì)抗交感神 經(jīng)和兒茶酚胺對(duì)心臟的作用 （2）主治：房室結(jié)折返形成的心律失?；?/p>

34、 交感神經(jīng)功能增強(qiáng)有關(guān)的心律失常 （3）藥物：普萘洛爾、醋丁洛爾、阿替 洛爾、美多洛爾、噻嗎洛爾等,抗心律失常藥的分類,3.笫Ⅲ類是延長(zhǎng)APD和ERP的藥物 （1）機(jī)制：減少K+外流,延長(zhǎng)APD和ERP （2）屬?gòu)V譜抗心律失常藥 （3）主治：預(yù)激綜合征 （4）藥物：胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾等,抗心律失常藥的分類,4.第Ⅳ類是鈣拮抗藥。（1）機(jī)制：阻滯細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流

35、，減慢房室結(jié) 的傳導(dǎo)性和延長(zhǎng)ERP，使室上性異位起搏 點(diǎn)的沖動(dòng)不能傳入心室，消除房室結(jié)的折 返激動(dòng)（2）屬窄譜抗心律失常藥，對(duì)室上性心律失常 療效較好（3）藥物：維拉帕米、地爾硫卓等,,,一、奎尼丁 (quinidine) 為植物金雞鈉樹皮中所含的生物堿，屬于典型的la類廣譜抗心律[藥理作用] 阻滯Na＋通道；競(jìng)爭(zhēng)性阻滯M膽堿受體。,幾種常用的抗心律失

36、 常的藥物,幾種常用的抗心律失常的藥物,l·影響自律性 （1）抑制Na+內(nèi)流→降低心房肌、心室肌和浦肯 野纖維的自律性。 （2）阻斷M受體→增強(qiáng)竇房結(jié)自律性。但當(dāng)竇房 結(jié)功能不全時(shí)，則呈現(xiàn)明顯的抑制作用。2·延長(zhǎng)APD和ERP 抑制3期K＋外流 →延長(zhǎng)復(fù)極化過(guò)程→ APD 和ERP↑。 阻斷M受體→延長(zhǎng)心房肌ERP。,幾種常用的抗心律失

37、常的藥物,3.減慢傳導(dǎo) 抑制Na＋內(nèi)流→ 降低快反應(yīng)細(xì)胞傳導(dǎo)性。 抗膽堿作用→房室結(jié)傳導(dǎo)↑，可能出現(xiàn)心室率加快，所以在應(yīng)用奎尼丁前先服用洋地黃類藥物，抑制房室結(jié)，以防止心室率加快。4. 對(duì)心電圖的影響 使Q-T間期和QRS波加寬，如果QRS波增寬 50％，應(yīng)當(dāng)減少劑量。,幾種常用的抗心律失常的藥物,[體內(nèi)過(guò)程] 1.口服后70%一80%被胃腸道吸收，生物利用 度72%一87%。

38、 2.心肌濃度比血內(nèi)濃度高10倍。 3.肝代謝，腎排泄，尿呈酸性時(shí)藥物排泄增多 4.半衰期約5一7小時(shí)。,幾種常用的抗心律失常的藥物,[應(yīng) 用] 適用于各種快速型心律失常。 常用于治療房撲、房顫。 治療房顫時(shí)，多合用地高辛，防止心室率加快。奎尼丁能降低地高辛腎清除率，應(yīng)減少地高辛用量。,幾種常用的抗心律失常的藥物,四、利多卡因(Lidocaine)防治心?？焖傩褪倚孕穆墒С５氖走x藥物。

39、[藥理作用] 主要影響浦肯野纖維，對(duì)心房幾乎無(wú)作用。 l·降低自律性 抑制Na＋內(nèi)流→降低浦肯野纖維自律性，提高室顫閾。對(duì)心肌缺氧和兒茶酚胺導(dǎo)致浦肯野纖維的自律性升高所引起的心律失常，應(yīng)用此藥有效。,幾種常用的抗心律失常的藥物,2.縮短APD和ERP（促進(jìn)K＋外流） 由于APD縮短的程度比ERP縮短明顯，故有效不應(yīng)期相對(duì)延長(zhǎng)。動(dòng)作電位時(shí)程縮短，使復(fù)極快而完全，0期去極化速率快，振幅亦高，故不易

40、形成折返激動(dòng)。3·影響傳導(dǎo)性（治療量對(duì)傳導(dǎo)無(wú)影響） （缺血或大劑量）抑制Na＋內(nèi)流→減慢傳導(dǎo)，防止折返激動(dòng)發(fā)生。 （低血鉀）促進(jìn)3期K＋外流→引起超極化→ 傳導(dǎo)加快。此作用可消除折返激動(dòng),幾種常用的抗心律失常的藥物,七、普萘洛爾 (propranolol)（Ⅱ類） [藥理作用]1.競(jìng)爭(zhēng)性阻斷心肌ß受體2.大劑量尚有直接穩(wěn)定細(xì)胞膜作用3.減慢浦肯野纖維、房

41、室結(jié)的傳導(dǎo)性。,幾種常用的抗心律失常的藥物,〔應(yīng) 用〕1.治療室上性快速型心律失常，對(duì)房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速有效，但不能消除異位起搏點(diǎn)。因而，多數(shù)病例只減慢心室率，少數(shù)可恢復(fù)竇律。2.單用奎尼丁或洋地黃類藥物治療房顫效果不顯著時(shí)，合用普萘洛爾，有時(shí)可取得滿意疔效。3.治疔運(yùn)動(dòng)引起的室性心動(dòng)過(guò)速，麻醉、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲亢引起的室性心律失常，洋地黃類藥物中毒的室上性或室性心律失常均有效。4.可減少再梗死發(fā)病率和降低猝死率

42、。,幾種常用的抗心律失常的藥物,八、胺碘酮 （amiodarone) 屬Ⅲ類抗心律失常藥，主要阻滯K＋通道，但它尚有Ⅰ類藥阻滯Na+通道和Ⅵ類藥阻滯Ca2+通道的作用。 [藥理作用] l·抑制鉀外流，延長(zhǎng)APD和ERP，由于ERP延長(zhǎng)，而 終止折返激動(dòng)。 2·阻滯Na＋、Ca2+通道，減慢房室結(jié)和浦肯野 纖 維的傳導(dǎo)性，延長(zhǎng)Q-T間期（易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型 室速）。,幾種常用的抗

43、心律失常的藥物,3.阻滯Ca2+通道，降低自律性；4.非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷α、ß腎上腺素受體，擴(kuò)張血管平滑肌作用，降低外周阻力，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。[體內(nèi)過(guò)程] 1.口服、靜脈注射給藥均可?？诜詹疃?.肝內(nèi)代謝，藥物消除半衰期長(zhǎng)達(dá)數(shù)周。,幾種常用的抗心律失常的藥物,[應(yīng) 用] 治療伴預(yù)激綜合征的心動(dòng)過(guò)速效果較好（有效率>90％）。但對(duì)房性早搏稍差。[不良反應(yīng)]1.

44、安全范圍較大。2.長(zhǎng)期用藥可見角膜褐色微粒沉著，不影響視力，停藥后逐漸消失。,幾種常用的抗心律失常的藥物,3.長(zhǎng)期用藥有引起甲亢趨向，也可引起甲狀腺功能降低、間質(zhì)性肺炎或肺纖維化。4.近來(lái)發(fā)現(xiàn)此藥能引起竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇房阻滯、竇性停搏，甚至出現(xiàn)室性心動(dòng)過(guò)速或室顫。,幾種常用的抗心律失常的藥物,九、索他洛爾（sotalol） 非選擇性ß受體阻斷劑；抑制K＋通道1.對(duì)正常和缺血心肌均有提高室顫閾值的作用。2.QRS間期

45、無(wú)明顯變化。但Q-Tc間期顯著延長(zhǎng)。3.口服幾乎完全吸收，無(wú)肝臟首關(guān)效應(yīng)，生物利用度90%一100%。4.治療快速室性心律失常，對(duì)房性心律失常如房顫亦有效。,幾種常用的抗心律失常的藥物,5.不抑制心室內(nèi)傳導(dǎo)，并降低除顫能量，因此更適用安置自動(dòng)復(fù)律除顫器 (lCD)后的輔助治療。6.過(guò)量使用可引起早后除極和觸發(fā)活動(dòng)，并導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室速，尤其在低血鉀和腎功能不全者易發(fā)生。其他不良反應(yīng)見笫11章抗腎上腺素藥。,離子通道疾病及藥物的選擇

46、。,長(zhǎng)QT綜合征Brugada綜合征短QT綜合征,,長(zhǎng)QT綜合征,,診斷分類疾病的基因基礎(chǔ)及藥物的選擇,,長(zhǎng)QT綜合征診斷,長(zhǎng)QT綜合征（LQTS）是指具有心電圖上QT間期延長(zhǎng)、T波異常，易產(chǎn)生室性心律失常，尤其是尖端扭轉(zhuǎn)室速暈厥和猝死的一組綜合征。,長(zhǎng)QT綜合征診斷,,長(zhǎng)QT綜合征的分類,LQTS分獲得性和遺傳性。遺傳性LQTS又分Romano-Ward Syndrome（RWS）和Jervell-Lange-Nielse

47、n Syndrome（JLNS）,,LQTS疾病的基因基礎(chǔ)及藥物的選擇,JLNS 的基因及病理：相對(duì)少見。患者的QT間期常比RWS長(zhǎng)，合并惡性心律失常也常見。Jervell and Lange-Nielsen (1957)：多見。Congenital deafnessSyncopeQT prolongation常染色體隱性遺傳Autosomal recessive,LQTS疾病的基因基礎(chǔ)及藥物的選擇,RWS的基因及病理基礎(chǔ)：

48、Romano et al (1963) and Ward (1964)QT prolongationSyncope and arrhythmiasNo deafness常染色體顯性遺傳（Autosomal dominant）變化的外顯率（Variable penetrance）,LQTS疾病的基因基礎(chǔ)及藥物的選擇Molecular Geneticsof Autosomal Dominant RWS,基因特異治療鉀通道開

49、放劑提高鉀離子濃度Na通道阻斷劑Ca2+通道阻斷劑鉀通道開放劑提高鉀離子濃度鉀通道開放劑,LQTS疾病的基因基礎(chǔ)及藥物的選擇Molecular Genetics ofAutosomal Recessive JLNS,基因特異性治療鉀通道開放劑鉀通道開放劑未知,,LQTS疾病的基因基礎(chǔ)及藥物的選擇,目前國(guó)際上研究的ＬＱＴＳ分型有７種，但在臨床表現(xiàn)和治療分類上只有前三種較為成熟，即ＬＱＴ１、 Ｌ

50、ＱＴ２和 ＬＱＴ３。     ＬＱＴ１是位于第１１對(duì)染色體短臂上的ＫｖＬＱＴ１基因突變，緩慢激活延遲整流鉀電流（Ｉｋｓ）減小所致。這一突變使患者運(yùn)動(dòng)時(shí)ＱＴ間期不能隨心率加快而縮短，故ＬＱＴ１患者的心臟事件多發(fā)生于運(yùn)動(dòng)和精神處于興奮狀態(tài)時(shí)，其中９９％是在游泳時(shí)。ＬＱＴ１患者用β受體阻滯劑如美托洛爾（心得安）、美西律效果較好，大多無(wú)須用置入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ＩＣＤ）?；颊咭苊飧?jìng)技性運(yùn)動(dòng)，游泳時(shí)需

51、有人看護(hù)。     ＬＱＴ２是位于第７對(duì)染色體上的ＨＥＲＧ基因突變導(dǎo)致快速延遲整流鉀電流（Ｉｋｒ）減小所致。Ｉｋｒ是復(fù)極電流，Ⅲ類抗心律失常藥及某些抗菌藥等均可阻斷該電流，使患者ＱＴ間期延長(zhǎng)，引起猝死。ＬＱＴ２患者６５％心臟事件發(fā)生于夜間，多因聽覺(jué)受刺激誘發(fā)，如夜間突然響鬧鐘，突然響電話鈴聲等。治療可用β受體阻滯劑；要避免聲音刺激，保持血鉀水平正常（≥４ ｍｍｏｌ／Ｌ）。,LQTS疾病的基因基

52、礎(chǔ)及藥物的選擇,ＬＱＴ３是位于第３對(duì)染色體上的鈉通道ＳＣＮ５Ａ基因突變導(dǎo)致緩慢鈉通道失活障礙，不能完全關(guān)閉，仍有緩慢鈉電流（ＩＮａ）內(nèi)流。此類患者在運(yùn)動(dòng)時(shí)，ＱＴ間期可縮短，故對(duì)此類患者不必限制運(yùn)動(dòng)。β受體阻滯劑對(duì)ＬＱＴ３患者效果不佳，此類患者治療可用左心交感神經(jīng)切除術(shù)、或ＩＣＤ。 雖然先天性ＬＱＴＳ是遺傳病，但在臨床上，其外顯力并不顯著，有時(shí)患者的心電圖不顯示異常，只有在基因檢測(cè)時(shí)才能發(fā)現(xiàn)?；驒z測(cè)不僅為診斷先天性ＬＱＴ

53、Ｓ提供了可靠的方法，也使治療更有針對(duì)性。,,Brugada綜合征,Brugada綜合征的特征是：①右側(cè)胸前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高伴右束支傳導(dǎo)阻滯。②心臟結(jié)構(gòu)正常。③ 可發(fā)作致命性室性快速性心律失常：室速、室顫。一種離子通道基因突變SCN5A（編碼鈉通道）導(dǎo)致右室心外膜某些部位過(guò)早除極是這種家庭性原發(fā)性心電疾病的病理基礎(chǔ)。,Brugada綜合征,Brugada綜合征的心電圖標(biāo)志的心電圖主要特點(diǎn)是J點(diǎn)上抬，繼之以下斜型ST段抬高和倒置T波，QT正常

54、甚至 縮短。這種變化在V1至V3導(dǎo)聯(lián)最突出。且伴不同程序的右束支傳導(dǎo)阻滯圖形,Brugada綜合征,最容易誘導(dǎo)離體心外膜組織標(biāo)本產(chǎn)生ST段抬高和2相折返的方法是阻滯鈉通道。因此可能減少鈉通道密度和傳導(dǎo)性的基因突變成為首選。1998年報(bào)道了與Brugada綜合征相關(guān)的第1個(gè)基因 。,Brugada綜合征,Brugada綜合征根據(jù)心電圖分三型：1型：J點(diǎn)抬高：大于2mm,T波：負(fù)向， ST-T形態(tài)：下斜型，ST段終未部：漸下斜2型：J點(diǎn)

55、抬高：大于2mm ，T波：正向或負(fù)向， ST-T形態(tài)：馬鞍型，ST段終未部：抬高大于1mm 。3型：J點(diǎn)抬高：大于2mm， T波：正向，ST-T形態(tài)：馬鞍型，ST段終未部：抬高小于1mm。,Brugada綜合征,診斷：根據(jù)心電圖及臨床癥狀，必要時(shí)作藥物激發(fā)試驗(yàn)。,,Brugada綜合征,從相關(guān)基因分析推測(cè)Ito類藥物及其它藥物作用可能有一定療效,但目前無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前藥物包括胺 碘酮、β受體阻滯劑、奎尼丁，但無(wú)肯定療效，ICD是唯

56、一能防止猝死的措施，且應(yīng)當(dāng)對(duì)有癥狀或無(wú) 癥狀但電生理檢查陽(yáng)性者考慮植入ICD。,,短QT綜合征,短ＱＴ綜合征的特點(diǎn)可歸納為：①未發(fā)現(xiàn)明確器質(zhì)性心臟??；②QT間期明顯縮短，大部分患者ＱＴｃ＜３００ ｍｓ，患者心電圖胸導(dǎo)聯(lián)上T波高尖且對(duì)稱是特發(fā)性短ＱＴ綜合征的表現(xiàn)；③心臟電生理檢查心室有效不應(yīng)期＜１７０ ｍｓ，心室易損期明顯增加；,短QT綜合征,④心悸、眩暈：除室速或室顫發(fā)作外，部分患者有陣發(fā)性房顫，心房有效不應(yīng)期也明顯縮短；⑤常有心性猝死

57、的家族史，但也有散發(fā)病例；⑥不同年齡和性別均可發(fā)病，并以常染色體顯性方式遺傳。,短QT綜合征,短ＱＴ綜合征發(fā)病機(jī)制：由于HERG（KCNH2）基因產(chǎn)生突變，導(dǎo)致快速激活的延遲整流性鉀電流（ＩＫr）基因功能增強(qiáng)使患者心肌動(dòng)作電位時(shí)程、有效不應(yīng)期和ＱＴ間期縮短，使電不均一性加強(qiáng)，放大了患者的不應(yīng)期離散度和復(fù)極離散度?；颊咭装l(fā)室速、室顫或房顫。,短QT綜合征,治療：埋藏式復(fù)律除顫器（ＩＣＤ）是目前短ＱＴ綜合征惟一有效的治療和預(yù)防猝死的手段。