病毒性肝炎八版課件

1、病毒性肝炎Viral Hepatitis,萊蕪市人民醫(yī)院王繼緒,病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟損害為主的一組全身性傳染病。,臨床表現(xiàn)相似，以疲乏、食欲減退、肝功能異常為主要表現(xiàn)，無癥狀感染常見，部分病例出現(xiàn)黃疸，嚴重者甚至多器官功能衰竭。,甲型肝炎,乙型肝炎,丙型肝炎,丁型肝炎,戊型肝炎,,,肝炎的種類,甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，經(jīng)糞-口途徑傳播，有季節(jié)性，可引起暴發(fā)流行。乙、

2、丙、丁型肝炎常表現(xiàn)為慢性經(jīng)過，主要經(jīng)血液傳播，無季節(jié)性，多為散發(fā)，并可發(fā)展為肝硬化和肝細胞癌。,,一、病 原 學,,五種主要肝炎病毒,,,,（一）甲型肝炎病毒（HAV）,1981年曾被歸類為腸道病毒屬72型1993年被歸入微小RNA病毒（Picornavirus）科，嗜肝RNA病毒屬（Heparnavirus），且是該屬僅有的一個種HAV直徑27~32nm，無包膜，球形，內(nèi)含單股線狀RNA,電鏡下可見空心和實心兩種顆粒存在,HAV電

3、鏡照片（無包膜，球形，20面體對稱）,實心顆粒：成熟、完整的病毒顆?？招念w粒：不完整的病毒顆粒，僅含衣殼蛋白，無核酸，無傳染性,,,HAV只有1個血清型和1個抗原抗體系統(tǒng)IgM型抗體僅存在于起病后3～6個月之內(nèi)，是近期感染的標志IgG型抗體可保存多年，是既往感染的標志,（二）乙型肝炎病毒（HBV）,HBV是嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科中正嗜肝DNA病毒屬的一員,乙型肝炎病人或攜帶者的血清中有３種顆粒： 小球形

4、顆粒：直徑15～25nm，數(shù)量最多 管形顆粒：直徑22nm、長50～230nm 大球形顆粒：直徑42nm，量少，完整顆粒，有傳染性,大球形顆粒,管形顆粒,小球形顆粒,HBV三種顆粒（電鏡，負染×120000）,僅由HBsAg構成的空心顆粒，無核酸，無傳染性,,,,,大球形顆粒是完整的乙型肝炎病毒（HBV）顆粒，又稱Dane顆粒,,HBV球型顆粒,HBV三種顆粒模式圖,,,,Dane顆粒示意圖,Dane分為包膜與核心兩部分

5、 包膜：含HBsAg、糖蛋白與細胞脂質(zhì) 核心：含環(huán)狀雙股DNA、DNAP、HBcAg和HBeAg， 是病毒復制的主體,HBV基因組又稱HBV DNA環(huán)狀部分雙股DNA 全長3182bp長的負鏈（L） 分 S、C、P、X區(qū) 重疊，高利用率短的正鏈（S） 長度可變（50%～80%）,HBV基因組結構,HBV在肝細胞中的復制周期,,HBV DNA復制過程,HBV基因組正股延長成環(huán)，共價閉合形成cccD

6、NA合成比基因組長的前基因組RNA（虛線，3.5kb）逆轉(zhuǎn)錄（先合成負鏈）基因組DNA變成雙股，再環(huán)化,HBV 分型,根據(jù)HBV全基因序列差異≥8% 或S區(qū)基因序列差異≥4%分為A-I 9個基因型 A型主要見于美國和北歐 B、C型主要在亞洲及遠東地區(qū) D型世界各地均有，主要在地中海地區(qū) E型僅限于非洲，G、H、I型尚不明有流行病學意義，治療應答評估意義,開放讀碼框架（ORF）及編碼蛋白,S區(qū) 前S

7、1區(qū)：前S1蛋白（pre-S1） 陽性提示HBV存在和復制，慢性化 前S2區(qū)：前S2蛋白（pre-S2） 陽性提示HBV復制 S區(qū)：HBsAg：感染標志 屬決定簇“a”亞型決定簇“d/y”和“w/r”C區(qū) 前C基因：HBeAg：陽性提示患者高感染低應答期 C基因：HBcAg：免疫原性強,開放讀碼框架（ORF）及編碼蛋白,P區(qū) 最長，編碼多種功能蛋白，參與HB

8、V復制 DNA多聚酶：復制的主要酶體，有逆轉(zhuǎn)錄功能 RNA酶HX區(qū) HBxAg：具反式激活作用，在HCC發(fā)生中起重要作用,HBV 基因組變異,原因：繁殖速度快，復制酶類缺乏校對功能S基因HBsAg亞型改變或HBsAg陰性乙型肝炎aa145R變異株，影響乙肝疫苗的預防效果前C區(qū)啟動子變異引起HBeAg陰性但復制活躍的乙肝（1896位常見）C區(qū)突變：可致HBeAg陰性/抗HBe陽性乙型肝炎P區(qū)突變：導致復制缺陷或復制

9、水平的降低 YMDD變異導致核苷類藥物治療失敗,,急性乙肝血清特異抗原和抗體動態(tài)變化,,慢性乙肝血清特異抗原和抗體動態(tài)變化,（三）丙型肝炎病毒（HCV）,曾經(jīng)稱為輸血后或體液傳播型非甲非乙型肝炎病毒1989年東京國際非甲非乙型肝炎會議正式命名為HCV1991年國際病毒命名委員會將HCV歸入黃病毒科（Flaviviridae）丙型肝炎病毒屬,HCV在血液中濃度極低，未能在電鏡下直接觀察到HCV病毒顆粒，但可

10、觀察到基本相似的HCV病毒樣顆粒（virus-like particles, VLPs）HCV VLPs：55nm直徑的球形顆粒 包膜和表面突起 核心部分：33nm直徑 核殼蛋白包被，內(nèi)含 單股正鏈RNA基因組（9.4kb）,圖 HCV示意圖,HCV基因組,編碼區(qū)核蛋白（C）區(qū)包膜蛋白（E）區(qū)P7蛋白區(qū)非結構（NS）區(qū) 分為NS2、NS3、NS4、NS5等區(qū) NS4和NS5都可分出A、B兩區(qū)。,非

11、編碼區(qū)5′端非編碼區(qū)（5’NCR）3 ′端非編碼區(qū)（ 3’NCR）,HCV基因組結構圖,編碼區(qū),編碼區(qū)→編碼多聚蛋白前體→裂解成各種病毒蛋白 C區(qū)結構基因→編碼核殼蛋白 E1、E2區(qū)→編碼包膜糖蛋白 NS2-NS5區(qū)→編碼功能蛋白→非結構蛋白,,結構蛋白,非編碼區(qū),5’NCR 是整個基因組中最為保守的區(qū)段 可作為HCV基因診斷的靶位點3’NCR 對HCV RNA結構穩(wěn)定性的維持及病毒蛋白的翻譯有重要功能,準種 （qua

12、sispecies）,準種，即是一組自身復制的分子，它們彼此不同，但又密切相關。HCV為單股正鏈RNA病毒，其復制機制與此相同，在感染過程中也可出現(xiàn)新的準種。,Simmonds 命名系統(tǒng),根據(jù)核苷酸序列同源程度，可將HCV分為若干個基因型和亞型：HCV分為1～6型 ，100多個亞型常見的共11亞型即為1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。,2005年HCV基因型命名規(guī)則共識,HCV的抗原抗體及病毒標志

13、物,HCV Ag與抗HCV血清中HCV Ag含量很低，檢出率不高抗HCV不是保護性抗體，是HCV感染的標志抗HCV IgM在發(fā)病后即可檢測到，一般持續(xù)1～3個月如果抗HCV IgM持續(xù)陽性，提示病毒持續(xù)復制，易轉(zhuǎn)為慢性HCV RNA感染和復制的直接標志，但其在血清中含量少，并隨病程波動,（四）丁型肝炎病毒（HDV）,HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae）δ病毒屬（Deltavirus）的成員,HDV示意圖及電鏡圖,H

14、DV：球形，直徑35～37nm 核心：病毒基因組和抗原所組成的核糖核蛋白體 包膜：嗜肝DNA病毒表面抗原（人類為HBsAg）,HDV是一種缺陷病毒，需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的輔助才能復制、表達抗原及引起肝損害在細胞核內(nèi)HDV RNA無需HBV的輔助能自行復制，但HDV病毒顆粒的裝配和釋放需要HBV的輔助,HDV基因組：單股環(huán)狀閉合負鏈RNA，約1679bp抗-基因組股（antigenomic strand）：即

15、反義股（antisense strand），為環(huán)狀正股RNA，是存在于HDV感染的肝細胞中與HDV基因組互補的RNA復制中間體含有多個ORF，僅抗-基因組股的ORF5編碼HDV Ag，其他ORF的功能尚不清楚,HDV基因型,HDV存在3種基因型基因型Ⅰ：地理分布最為廣泛，主要源于北美、歐洲、非洲、東亞、西亞和南太平洋基因型Ⅱ：東亞地區(qū)基因型Ⅲ：南美北部我國HDV株屬于基因型ⅠⅠA亞型：以河南株為代表ⅠB亞型：以四川、廣西株

16、為代表,HDV RNA滾環(huán)式復制,環(huán)狀基因組RNA,RNAP,重復抗基因組分子,裂解,正股RNA分子,環(huán)化,抗基因組RNA,轉(zhuǎn)錄,環(huán)狀基因組RNA,自我剪切,,,,,HDV RNA滾環(huán)式復制 G：基因組RNA，AG：抗-基因組RNA，X：G和AG分子鏈被RNA自身裂解點,HDV可與HBV同時感染人體，也可以在HBV感染的基礎上引起重疊感染。當HBV感染結束時，HDV感染亦隨之結束。同時，HDV基因復制和表達能影響HBV基因復制和表

17、達，反之亦然。這種抑制作用的環(huán)節(jié)和機制有待深入研究。,（五）戊型肝炎病毒（HEV）,過去稱為腸道傳播型非甲非乙型肝炎病毒,1989年東京國際肝炎會議正式命名為HEV,本病毒曾歸類于萼狀病毒（Calicivirus）科 現(xiàn)屬于風疹病毒組α病毒亞組或杯狀病毒科（Caliciviridae）的新成員,,HEV電鏡圖（球狀無包膜，呈晶格狀排列）,,HEV病毒顆粒呈球狀，無包膜，表面不規(guī)則，直徑27～34nm，在胞漿中裝配，呈晶格狀排列，可

18、形成包涵體。,HEV基因組,單股正鏈RNA 全長7.2～7.6kb結構區(qū)非結構區(qū)至少兩個基因型：緬甸株和墨西哥株,,有3個部分重疊的ORFORF-1→編碼非結構蛋白ORF-2→編碼核殼蛋白ORF-3→編碼部分核殼蛋白,HEV三個部分重疊的開放讀碼框,HEV抗原抗體及核酸,僅有一個抗原抗體系統(tǒng)HEV Ag：存在于肝細胞漿中，血液中檢測不到抗HEV IgM：發(fā)病早期出現(xiàn)，3月內(nèi)陰轉(zhuǎn)，是近期感染標志抗HEV IgG：持

19、續(xù)時間6～12月不等HEV RNA發(fā)病早期，糞便和血液中存在持續(xù)時間短，診斷意義不大,（六）庚型肝炎病毒（HGV）,HGV又稱GBV-C，是1995年在國際上新發(fā)現(xiàn)的病毒，也是采用分子生物學技術發(fā)現(xiàn)的第二個病毒。GBV-C/HGV為有包膜，單股正鏈RNA病毒，屬黃病毒科，直徑小于100nm。胃腸外途徑傳播。HGV在人群中感染率較高。但迄今對其病毒學特性了解不多，特別是它與肝臟疾病的關系仍不明確，是否引起病毒性肝炎存在較大爭

20、議。多數(shù)感染者無肝損害表現(xiàn)。,,（七）輸血傳播病毒（TTV）,l997年NishiZdwd從一個輸血后肝炎患者（TT）的血清中克隆出一個500bp的片段（N22），并把該基因片段代表的病毒以患者名字命名為TTV。,1997年OKamoto等公布了第一個TTV的全基因序列。通過胃腸外途徑傳播（輸血、注射、性接觸、母嬰傳播、密切接觸）。TTV是否為嗜肝病毒、是否有致肝臟病變性等，正在進一步研究之中。 多數(shù)感染者無肝損害表現(xiàn)。,TTV為無

21、包膜的單負鏈環(huán)狀DNA病毒病毒體呈球形，直徑為30～50nm類似環(huán)狀單鏈DNA圓環(huán)病毒,（七）輸血傳播病毒（TTV）,TTV（重組）感染SF-21細胞病毒樣顆粒圓形或花瓣型，及相伴結構未見包膜,,TTV基因組,長約3.8kb非編碼區(qū)：1.2kb編碼區(qū)：2.6kb含有兩個ORFORF1→編碼衣殼結構蛋白ORF2→編碼非結構蛋白,TTV基因,TTV基因型,TTV分為6個基因型，即G1～G6G1 、G2散見于世界各國，是世界

22、范圍的主要型株日本無G3型株，可能是地區(qū)特異性株現(xiàn)至少可分類出11種基因型,二、流行病學,（一）甲型肝炎,傳染源急性期患者和亞臨床感染者起病前2周到ALT高峰期后1周傳染性最強 傳播途徑糞-口途徑是主要傳播途徑 輸血后引起甲肝極為罕見,易感人群：普遍易感流行特征與居住條件、衛(wèi)生習慣及教育程度密切相關水源、食物被污染可呈暴發(fā)流行，例如1988年上海甲型肝炎大流行主要由于食用HAV污染的毛蚶引起。,（二）乙型肝炎,傳染源

23、急性、慢性患者、亞臨床患者和病毒攜帶者以慢性患者和病毒攜帶者最為重要傳染性貫穿整個病程,傳播途徑母嬰傳播：主要為圍產(chǎn)期傳播和產(chǎn)后密切接觸傳播，也可發(fā)生宮內(nèi)傳播，在我國占40%～50%。血液、體液傳播：血液: 輸血及血制品、注射、手術、針刺、共用剃刀和牙刷 血液透析、器官移植體液: 性接觸、密切生活接觸，唾液、汗液、陰道分泌物、乳汁含有HBV,傳播途徑其他: 尚未得到證實破損的消化道、呼吸

24、道黏膜蟲媒傳播途徑,易感人群抗HBs陰性者均易感高危人群HBsAg陽性者親屬（新生兒）醫(yī)務人員需反復輸血及血制品者（血友?。?流行特征世界性分布：分為高、中和低度三類流行區(qū)，我國屬高度流行區(qū)。與年齡、性別有關：隨著年齡的增長HBsAg陽性率有逐漸增長的趨勢，男性患者和攜帶者多于女性。,流行特征嬰幼兒期感染多見：慢性化。但隨著乙肝疫苗的推廣5歲以下兒童的HBsAg 陽性率降至0.96% （我國HBsAg總陽性率為7

25、.18%， 2005年流調(diào)數(shù)據(jù)）以散發(fā)為主，有家庭聚集現(xiàn)象，暴發(fā)僅見于輸血后肝炎和血液透析中心。無明顯季節(jié)性 。,（三）丙型肝炎,傳染源主要為急、慢性患者，以慢性患者尤為重要。血清抗HCV陽性的亞臨床感染者也可能長期存在傳染性。傳播途徑輸血及血制品傳播注射途徑傳播密切生活接觸傳播性接觸傳播母嬰傳播：4%～7%,易感人群凡未感染過HCV者均易感。高危人群：經(jīng)常使用血制品者，長期接受血液透析治療患者、靜脈藥癮者、

26、多個性伴侶及同性戀等。流行特征呈全球分布，無明顯地理界限。南歐、中東、南美和部分亞洲國家較高，西歐、北美和澳大利亞較低。我國為高發(fā)區(qū)。,（四）丁型肝炎,傳染源急性或慢性丁型肝炎患者HDV及HBV攜帶者傳播途徑：類似乙型肝炎血液傳播日常生活接觸傳播性接觸傳播母嬰垂直傳播,易感人群共同感染：指HBV和HDV同時感染，感染對象是正常人群或未受HBV感染的人群。 重疊感染：指在慢性HBV感染的基礎上感染HDV，感染對象

27、是已受HBV感染的人群。流行特征全球性分布。呈散發(fā)性發(fā)病和暴發(fā)流行，以散發(fā)性為主。,（五）戊型肝炎,傳染源患者及隱性感染者。動物（家豬、羊和野鼠等）可能是一種重要的傳染源，并可能作為HEV的貯存宿主。 傳播途徑糞-口傳播：是主要的傳播途徑 。經(jīng)胃腸道以外的傳播途徑。以輸血或注射的方式傳播的可能性較少尚未有經(jīng)性接觸傳播和母嬰之間垂直傳播的病例報告,易感人群未受過HEV感染者普遍易感。成年人及孕婦發(fā)病率較高，兒童發(fā)病

28、率較低 。流行病學特征主要見于亞洲、非洲和美洲的一些發(fā)展中國家。發(fā)達國家也有散發(fā)病例。有明顯的季節(jié)性，多散發(fā)于雨季后。男性發(fā)病率高于女性。198～1989年新疆戊肝大流行主要與水源污染有關。,（六）庚型肝炎,傳染源：患者和隱性感染者傳播途徑：與HCV相似經(jīng)血傳播途徑母嬰傳播途徑日常密切接觸途徑性接觸傳播途徑,,表 五種病毒性肝炎的流行特點,三、發(fā)病機制,（一）甲型肝炎,HAV→經(jīng)口→胃腸道→血流（病毒血癥）→肝臟

29、復制→經(jīng)膽汁排入腸道→經(jīng)糞便排出免疫介導肝損NK細胞CD8+T細胞HAV感染時肝細胞損傷也可能與凋亡有關,,殺傷肝細胞,（二）乙型肝炎,HBV→經(jīng)皮膚黏膜→血流→肝臟（及其他器官）復制→血流→免疫系統(tǒng)（T/B淋巴細胞） →細胞/體液免疫→病毒清除CD8+：識別肝細胞膜表達的HBcAg和MHC-Ⅰ→肝細胞溶解CD4+：識別B細胞膜表達的HBsAg、HBcAg和MHC-Ⅱ→B細胞釋放抗-HBs→清除病毒,,慢性化機制——免疫耐受

30、，病毒變異，細胞因子 感染HBV的年齡與慢性化感染的年齡越輕，慢性化的可能性越高 肝細胞病變主要取決于免疫應答，而非HBV的直 接作用,乙型肝炎的肝外損傷主要由免疫復合物引起血清病樣表現(xiàn)膜性腎小球腎炎伴發(fā)腎病綜合征結節(jié)性多動脈炎HBV與HCC關系密切 ，且多在肝硬化基礎上發(fā)生HBV在肝細胞內(nèi)與人體染色體整合，可啟動癌基因,（三）丙型肝炎,急性HCV感染：可能是HCV直接致病作用 慢性HCV感染病毒直接的細胞毒作用

31、免疫介導肝內(nèi)以CD8+浸潤為主HCV感染者有許多自身免疫性疾病的表現(xiàn)細胞凋亡：Fas大量表達,HCV感染的高慢性化率（50%~85%）HCV高度變異性導致準種現(xiàn)象的產(chǎn)生以及優(yōu)勢株群的不斷轉(zhuǎn)換，使得HCV能不斷地逃避宿主的免疫清除作用；導致HCV缺陷顆粒的產(chǎn)生，吸收可能的中和抗體，使得HCV復制（非缺陷）顆粒得以生存。HCV對肝外細胞的泛嗜性，造成反復感染HCV在血液中滴度低，免疫原性弱，免疫耐受,年輕的丙型肝炎患者的慢性

32、化率較低年輕女性慢性化率較低感染時年齡大者，肝硬化發(fā)生得更快HCV相關肝細胞癌發(fā)生率在感染30年后平均為1%～3%一旦發(fā)展成為肝硬化，肝癌的年發(fā)生率約為1%～7%與HBV不同，它不與肝細胞染色體整合。慢性炎癥導致肝細胞不斷的破壞和再生是HCC發(fā)生的重要因素,（四）丁型肝炎,CD8+T細胞攻擊宿主免疫在肝細胞損傷過程中起重要作用HDV復制效率高，其表達產(chǎn)物對肝細胞有直接損傷作用，有待于進一步證實,（五）戊型肝炎,HEV在體內(nèi)

33、的定位以及感染過程尚未完全弄清HEV→經(jīng)口→胃腸道→血流（病毒血癥）→肝臟復制→排入血液和膽汁→經(jīng)糞便排出細胞免疫反應細胞毒性T淋巴細胞（CTL）NK細胞,（六）重型肝炎,細胞免疫細胞毒性T淋巴細胞（CTL）Th細胞體液免疫早期產(chǎn)生大量HBsAb ，形成免疫復合物激活補體，產(chǎn)生“Arthus”反應肝細胞凋亡內(nèi)毒素：刺激巨噬細胞和單核細胞炎性細胞因子,四、病理解剖,基本病變,肝細胞變性氣球樣變（ballooning

34、 degeneration）嗜酸性小體（eosinophilic body）嗜酸性變（acidophilic degeneration）肝細胞壞死單細胞壞死點狀壞死（spotty necrosis）灶狀壞死（focal necrosis）碎屑狀壞死（piecemeal necrosis，PN)橋接壞死（bridging necrosis，BN）融合壞死（confluent necrosis）,炎癥細胞浸潤淋巴細胞，以

35、CD8+或CD4+的T細胞為主單核細胞，漿細胞和組織細胞。間質(zhì)增生Kupffer細胞間葉細胞和纖維母細胞細胞外基質(zhì)（ECM）纖維化肝細胞再生,（一）急性肝炎,肝細胞變性肝細胞腫脹、水樣變性及氣球樣變（早期）嗜酸性變、凋亡小體形成（晚期）肝細胞壞死：散在的點、灶狀壞死竇庫普弗細胞增生，竇內(nèi)淋巴細胞、單核細胞增多匯管區(qū)呈輕至中度炎癥反應黃疸型可有明顯的肝細胞內(nèi)膽汁淤積,圖1 匯管區(qū)炎細胞浸潤，向肝實質(zhì)溢出。無界

36、面炎癥。圖2 肝細胞腫脹、氣球樣變，均勻分布。血竇細胞反應活躍。肝細胞、枯否細胞膽色素沉積，毛細膽管淤膽。圖3 腺泡帶顯著炎癥壞死，腺泡內(nèi)炎癥活躍。圖4 終末肝小靜脈周圍炎癥壞死，網(wǎng)狀纖維支架塌陷。,急 性 肝 炎,（二）慢性肝炎,炎癥壞死 點、灶狀壞死，融合壞死碎屑壞死（PN）：分為輕、中、重度 橋接壞死（BN）：分3類匯管區(qū)-匯管區(qū)（P-P）BN匯管區(qū)-小葉中央?yún)^(qū)（P-C）BN中央-中央（C-C）BN纖維化

37、分為1～4期（S1～4）,匯管區(qū)靜脈分支,慢性肝炎（大量炎癥細胞浸潤，如中性粒細胞，淋巴細胞及漿細胞）,膽管,肝纖維化,無肝硬化時的纖維間隔,匯管區(qū)纖維化（膠原纖維從匯管區(qū)向外周肝細胞擴展并包繞）,表 慢性肝炎病變的分級、分期,根據(jù)炎癥活動度及纖維化程度分別分為1～4級（Grade，G）和1～4期（Stage，S）,慢性肝炎的程度劃分,輕度慢性肝炎：G1～2，S0～2中度慢性肝炎：G3，S1～3重度慢性肝炎：G4，S2～

38、4,（三）重型肝炎（肝衰竭）,急性重型肝炎一次性大塊壞死，或亞大塊性壞死，或橋接壞死壞死面積2/3以上存活肝細胞的重度變性,（三）重型肝炎（肝衰竭）,亞急性重型肝炎肝細胞呈亞大塊壞死，壞死面積小于1/2。肝小葉周邊可見肝細胞再生，形成再生結節(jié)，周圍被增生膠原纖維包繞。小膽管增生和淤膽。慢性重型肝炎在慢性肝炎或肝硬化病變基礎上出現(xiàn)亞大塊或大塊壞死，部分病例可見橋接及碎屑狀壞死。,急性重型肝炎1.壞死帶擴大，形成V-P間的

39、橋聯(lián)壞死2.終末肝靜脈周圍的肝細胞壞死后，殘存網(wǎng)狀纖維支架塌陷。匯管區(qū)有少量固有的纖維組織,1,2,亞急性重癥肝炎（肝細胞腫脹、氣球樣變，腺胞小區(qū)域的融合性壞死和活躍的腺胞內(nèi)炎癥）,慢性重型肝炎（壞死區(qū)有許多紅細胞及炎癥細胞，小膽管增生，淤膽。存活的肝細胞萎縮、嗜酸性變，形成凋亡小體）,（四）肝硬化,活動性肝硬化：肝硬化伴明顯炎癥纖維間隔內(nèi)炎癥假小葉周圍碎屑壞死再生結節(jié)內(nèi)炎癥病變靜止性肝硬化假小葉周圍邊界清楚間隔內(nèi)炎癥

40、細胞少結節(jié)內(nèi)炎癥輕,肝硬化結節(jié),五、病理生理,（一）黃疸,以肝細胞性黃疸為主腫脹的肝細胞壓迫膽小管，膽小管內(nèi)膽栓形成、炎癥細胞壓迫肝內(nèi)小膽管等均可導致淤膽。肝細胞膜通透性增加及膽紅素的攝取、結合、排泄等功能障礙都可引起黃疸。,（二）肝性腦病,發(fā)病機理尚未完全闡明，目前認為是多種因素綜合作用的結果。血氨及其他毒性物質(zhì)的潴積 氨基酸比例失調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)假說 γ-氨基丁酸（GABA） 常見誘因上消化道出血、高蛋白飲食、感染、

41、大量排鉀利尿、放腹水、便秘和使用鎮(zhèn)靜劑等。,（三）出血,肝臟合成凝血因子減少脾功能亢進致血小板減少骨髓造血系統(tǒng)受到抑制DIC及繼發(fā)性纖溶胃黏膜廣泛的糜爛和潰瘍門脈高壓引起食管或胃底曲張靜脈破裂,（四）肝腎綜合征,功能性腎衰腎血管痙攣腎內(nèi)血液分流有效血容量下降誘因有消化道出血、過量利尿、大量放腹水、嚴重感染、DIC、休克及應用損害腎臟的藥物等,（五）肝肺綜合征,慢性病毒性肝炎和肝硬化基礎上出現(xiàn)的肺水腫、間質(zhì)性肺炎、盤狀

42、肺不張、胸腔積液和低氧血癥等病理和功能改變。主要表現(xiàn)為呼吸困難和發(fā)紺。原因：肺內(nèi)毛細管擴張，動靜脈分流，A-Q比失調(diào)，影響氣體交換功能。特點：無任何相關的心肺疾病時，出現(xiàn)口唇和指尖紫紺、杵狀指，活動后呼吸困難。站立時加重（血流集中在下肺，加重A/Q失調(diào)）。,（六）腹水,醛固酮分泌過多導致鈉潴留利鈉激素的減少導致鈉潴留門脈高壓低蛋白血癥肝硬化結節(jié)壓迫血竇，使肝淋巴液生成增多,（七）繼發(fā)感染,機體免疫力減退中性粒細胞功能異

43、常血清補體、纖維連接蛋白、調(diào)理素等低下侵入性診療操作的增加腸道微生態(tài)失調(diào),六、臨床表現(xiàn),各型肝炎潛伏期,潛伏期,,,,,（一）急性肝炎,急性黃疸型肝炎：甲、戊型多見，總病程1～4個月黃疸前期（平均5～7d）：發(fā)熱、疲乏、食欲下降、惡心、厭油、尿色加深，轉(zhuǎn)氨酶水平升高。黃疸期（2～6周）：皮膚鞏膜黃染，肝臟腫大伴有壓痛，濃茶樣尿，轉(zhuǎn)氨酶升高及血清膽紅素升高。 恢復期（1～2月）：黃疸漸退，癥狀消失，肝脾回縮，肝功能復常。,,皮

44、膚黃染,鞏膜黃染,濃茶樣尿,急性無黃疸型肝炎起病較緩，無黃疸，其余癥狀與急性黃疸型的黃疸前期相似。可發(fā)生于5型病毒性肝炎中的任何一種。由于無黃疸而不易被發(fā)現(xiàn)，而發(fā)生率則高于黃疸型，成為更重要的傳染源。,各型急性肝炎特點,甲、戊型——常有發(fā)熱，戊型易淤膽。晚期妊娠婦女、老年患者感染戊肝病情較重，病死率高。乙型——部分有血清病樣癥狀，成人感染大部分完全恢復。丙型——病情輕，表現(xiàn)隱匿，多為無黃疸型。丁型——表現(xiàn)為Co-infect

45、ion 、Superinfection，雙峰型ALT升高，加重病情。甲、戊型不轉(zhuǎn)為慢性，成年急性乙型肝炎約10%轉(zhuǎn)慢性，丙型超過50%，丁型約70%轉(zhuǎn)為慢性。,（二）慢性肝炎,常見于乙、丙、丁型肝炎 輕度慢性肝炎 病情輕，可有疲乏、納差、厭油、肝區(qū)不適、肝腫大、壓痛、輕度脾腫大。肝功能指標僅1或2項輕度異常。中度慢性肝炎：居于輕度和重度之間,（二）慢性肝炎,重度慢性肝炎有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，進行性

46、脾腫大，肝功能持續(xù)異常。具有早期肝硬化的肝活檢病理改變與臨床上代償期肝硬化的表現(xiàn)。,肝掌,（三）重型肝炎（肝衰竭）,占0.2%~0.5%，病死率高。病因及誘因復雜: 重疊感染、妊娠、HBV前C區(qū)突變、過度疲勞、飲酒、應用肝損藥物、合并細菌感染等。,（三）重型肝炎（肝衰竭）,表現(xiàn)一系列肝衰竭癥候群：極度乏力，嚴重消化道癥狀，神經(jīng)、精神癥狀;明顯出血現(xiàn)象，凝血酶原時間顯著延長，PTA＜40％;黃疸進行性加深，TB上升≥ 17.

47、1?mol/（L·d）;可出現(xiàn)中毒性鼓腸，肝臭，肝腎綜合征等;可見撲翼樣震顫及病理反射，肝濁音界進行性縮小;膽酶分離，血氨升高。,急性重型肝炎（急性肝衰竭，acute liver failure, ALF）： 又稱暴發(fā)型肝炎（fulminant hepatitis）特征：發(fā)病多有誘因。起病急，發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭癥候群。本型病死率高，病程不超過三周。,根據(jù)病理組織學特征和病情發(fā)展速度

48、，重型肝炎（肝衰竭）可分為四類：,亞急性重型肝炎（亞急性肝衰竭，subacute liver failure, SALF）：又稱亞急性肝壞死。 起病較急，發(fā)病15d～26周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭癥候群。 腦病型：首先出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病者； 腹水型：首先出現(xiàn)腹水及相關癥候者。,亞急性重型肝炎（亞急性肝衰竭，subacute liver failure, SALF）：又稱亞急性肝壞死。 晚期可有難治性并發(fā)癥：腦水腫，消化道大

49、出血，嚴重感染, 電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)，肝腎綜合征。 白細胞升高，Hb下降，低膽固醇，低膽堿酯酶。 本型病程較長，常超過3周至數(shù)月。 容易轉(zhuǎn)化為慢性肝炎或肝硬化。,慢加急性（亞急性）重型肝炎[慢加急性（亞急性）肝衰竭， acute-on-chronic liver failure, ACLF]：是在慢性肝病基礎上出現(xiàn)的急性或亞急性肝功能失代償。 慢性重型肝炎（慢性肝衰竭，chronic liver fa

50、ilure, CLF）是在肝硬化基礎上，肝功能進行性減退導致的以腹水或門脈高壓、凝血功能障礙和肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償。,分期：根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴重程度，亞急性肝衰竭和慢加急性（亞急性）肝衰竭分為早期、中期和晚期。早期： ①極度乏力，明顯厭食、腹脹等嚴重消化道癥狀； ②黃疸進行性加深（TB≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L）； ③有出血傾向，30％＜PTA≤40％； ④未出現(xiàn)肝性腦

51、病或明顯腹水。,中期：肝衰竭早期表現(xiàn)基礎上，病情進一步發(fā)展，出現(xiàn)以下兩條之一者： ①出現(xiàn)Ⅱ度以下肝性腦病和/或明顯腹水； ②出血傾向明顯（出血點或瘀斑）， 且20％＜PTA≤30％。,晚期：在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎上，病情進一步加重，出現(xiàn)以下三條之一者：①有難治性并發(fā)癥，如肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴重感染和難以糾正的電解質(zhì)紊亂等；②出現(xiàn)Ⅲ度以上肝性腦??；③有嚴重出血傾向（注射部位瘀斑等）， PTA≤

52、20％。,118,周,（四）淤膽型肝炎,亦稱毛細膽管炎型肝炎。急性淤膽型肝炎起病類似急性黃疸型肝炎，但癥狀輕。慢性淤膽型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基礎上發(fā)生。有梗阻性黃疸臨床表現(xiàn)：鞏膜、皮膚黃染，消化道癥狀較輕，皮膚瘙癢，大便顏色變淺，肝大。肝功能檢查血清總膽紅素明顯升高，以直接膽紅素為主，γ-GT或GGT，ALP或AKP，TBA，CHO等升高。ALT，AST升高不明顯，PT無明顯延長，PTA＞60％。 應與肝外梗阻性黃疸鑒別。

53、,（五）肝炎肝硬化,根據(jù)肝臟炎癥情況分為兩型活動性肝硬化：有慢性肝炎活動的表現(xiàn)，常有轉(zhuǎn)氨酶升高、白蛋白下降。靜止性肝硬化：無肝臟炎癥活動的表現(xiàn)，癥狀輕或無特異性。,根據(jù)肝組織病理及臨床表現(xiàn)分為兩型,代償性肝硬化早期肝硬化，屬Child-Pugh A級無明顯肝功能衰竭表現(xiàn)可有門脈高壓癥，但無腹水、肝性腦病或上消化道出血,,根據(jù)肝組織病理及臨床表現(xiàn)分為兩型,,失代償性肝硬化中晚期肝硬化，屬Child-Pugh B、C級有明顯肝

54、功能異常及失代償征象，如血清白蛋白＜35g/L，A/G＜1.0，膽紅素＞35?mol/L，PTA＜60%有腹水、肝性腦病及上消化道出血,（六）特殊人群的肝炎,小兒病毒性肝炎多為隱性感染。急性肝炎以甲肝多見，有表現(xiàn)者多為黃疸型，消化道、呼吸道癥狀明顯，早期易誤診。感染HBV后易成為HBsAg攜帶者。小兒慢性肝炎以乙型和丙型多見，病情大多較輕。,老年病毒性肝炎急性病毒性肝炎以戊型肝炎較多見。 黃疸發(fā)生率高，黃疸程度較深，持續(xù)時

55、間較長。淤膽型較多見，合并癥較多。重型肝炎比例高，病死率較高。,妊娠合并肝炎病情較重，尤其以妊娠后期為嚴重。消化道癥狀較明顯，產(chǎn)后大出血多見。較易發(fā)展為肝衰竭，病死率較高，對胎兒有影響（早產(chǎn)、死胎、畸形）。妊娠合并戊肝時病死率可高達30%以上。,瘀斑（手）,瘀點（腹部）,臍疝,腹壁靜脈曲張,臍疝,七、實驗室檢查,（一）肝功能檢查,血清酶測定 ALT：反映肝細胞功能的最常用指標。AST：存在于線粒體中，意義與ALT相同。。

56、ALP：肝外梗阻性黃疸、淤膽型肝炎患者及兒童可明顯升高。?-GT：肝炎活動期時可升高，肝癌患者或膽管阻塞、藥物性肝炎等患者中可顯著升高。CHE：提示肝臟儲備能力，肝功能有明顯損害時可下降。,膽紅素測定黃疸型肝炎患者血清膽紅素升高重型肝炎患者血清總膽紅素常超過171?mol/L血清膽紅素升高常與肝細胞壞死程度相關血清蛋白測定慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎時血清白蛋白濃度下降血清球蛋白濃度上升白蛋白/球蛋白（A/G）

57、比例下降甚至倒置,PT測定：PTA＜40%或PT延長一倍以上時提示肝損害嚴重。INR（International Normalized Ratio）：是根據(jù)PT與ISI（國際敏感度指數(shù)）的比值計算而得出。健康成年人INR大約為1.0，INR值越大表示凝血功能越差。血氨濃度測定：重型肝炎，肝性腦病患者可升高。AFP：HCC，活動性肝炎、肝硬化時升高。血糖、膽固醇：在重型肝炎時下降明顯。,肝纖維化指標,HA：敏感性較高。PC-Ⅲ：

58、持續(xù)升高提示病情惡化并向肝硬化發(fā)展。Ⅳ-C：與肝纖維化形成的活動程度密切相關，但無特異性。LN：反映肝纖維化的進展與嚴重程度，在慢性肝炎、肝硬化及原發(fā)性肝癌時明顯增高?？傮w而言，有一定參考價值，但缺乏特異性。,（二）肝炎病毒標志物檢查,甲型肝炎抗HAV IgM：早期診斷HAV感染的血清學指標，陽性提示存在HAV現(xiàn)癥感染?？笻AV IgG：保護性抗體，陽性提示既往感染。,乙型肝炎,HBsAg與抗HBs HBsAg陽性表明存

59、在現(xiàn)癥HBV感染。HBsAg陰性表明排除HBV感染或有S基因突變株存在?？笻Bs陽性表示對HBV有免疫力，見于乙肝恢復期、過去感染及乙肝疫苗接種后?？笻Bs陰性說明對HBV易感。HBV感染后可出現(xiàn)HBsAg和抗HBs同時陰性，即“窗口期”，此時HBsAg已消失，抗HBs仍未產(chǎn)生。,HBeAg與抗HBe HBeAg持續(xù)陽性表明存在HBV活動性復制，提示傳染性較大，容易轉(zhuǎn)為慢性?？笻Be持續(xù)陽性HBV復制處于低水平，HBV

60、DNA和宿主DNA整合。前C區(qū)基因變異，不能形成HBeAg。,乙型肝炎,HBcAg與抗HBc HBcAg常規(guī)方法不能檢出，陽性表示血清中存在Dane顆粒，HBV處于復制狀態(tài)，有傳染性。抗HBc IgM高滴度提示HBV有活動性復制，低滴度應注意假陽性。僅抗HBc IgG陽性提示為過去感染或現(xiàn)在的低水平感染。,乙型肝炎,HBV DNA病毒復制和傳染性的直接指標。定量對于判斷病毒復制程度、傳染性大小、抗病毒藥物療效等有重要意義。

61、,乙型肝炎,肝細胞細胞質(zhì)內(nèi)大量HBsAg （HBsAg免疫組化染色×400）,肝細胞核內(nèi)大量HBcAg （HBcAg 免疫組化染色×400 ）,,,,,,組織中HBV標志物檢測肝組織中HBsAg、HBcAg及HBV DNA，可輔助診斷及評價抗病毒藥物的療效。,丙型肝炎抗HCV是存在HCV感染的標志?？笻CV IgM持續(xù)陽性，提示病毒持續(xù)復制，易轉(zhuǎn)為慢性?？笻CV IgG可長期存在，診斷HCV感染。HC

62、V RNA：HCV感染后1～2周即可從血中檢出，治愈后則很快消失。,丁型肝炎,HDAg和抗HDVHDAg、抗HDV IgM陽性有助于早期診斷。持續(xù)高滴度的抗HDV IgG是識別慢性丁型肝炎的主要血清學標志。HBV和HDV同時感染時，抗HBc IgM和抗HDV同時陽性。重疊感染HBV和HDV時，抗HBc IgM陰性，抗HDV陽性。HDV RNA：陽性是HDV復制的直接證據(jù)。,戊型肝炎抗HEV IgM和抗HEV IgG均可作為

63、近期感染HEV的標志。用RT-PCR法檢測糞便中的HEV RNA已獲得成功，但尚未作為常規(guī)。,表 肝炎病毒標記物,（三）肝活體組織檢查,急性肝炎以炎癥、變性、壞死為主。慢性肝炎除了炎癥、壞死外，有不同程度的纖維化，甚至發(fā)展為肝硬化。肝活檢檢查能準確判斷慢性肝炎患者所處的病變階段及預后。同時可進行原位雜交和原位PCR確定病原及病毒復制狀態(tài)。,（四）其他實驗室檢查,血常規(guī)檢查急性肝炎初期白細胞正常或略高，黃疸期白細胞減少，淋巴細胞

64、相對增多，偶可見異型淋巴細胞。肝炎肝硬化伴脾功能亢進時可有三系減少。尿常規(guī)檢查尿膽紅素和尿膽原測定：肝細胞性黃疸時兩者均陽性，梗阻性黃疸以前者為主，溶血性黃疸以后者為主。深度黃疸或發(fā)熱患者，尿中可出現(xiàn)蛋白質(zhì)、紅細胞、白細胞或管型。,超聲檢查、CT/MRI動態(tài)地觀察肝脾的形態(tài)、大小、血管分布情況觀察膽囊大小、形態(tài)，膽囊壁的厚薄探測有無腹水、有無肝硬化顯示肝門部及后腹膜淋巴結是否腫大瞬時彈性波測定（Fibroscan）用

65、彈性波測定肝臟硬度，對于肝臟纖維化分期有一定意義,八、并 發(fā) 癥,（一）急性肝炎,膽囊炎：多由B超發(fā)現(xiàn)，常無臨床表現(xiàn)。心電圖異常：主要是節(jié)律、T波改變，均為一過性，隨肝炎的恢復而恢復。HBV或HCV相關性腎炎。急性丙肝則常有自身免疫性損害。,（二）慢性肝炎,消化系統(tǒng)：膽道炎癥、胰腺炎、胃腸炎等。內(nèi)分泌系統(tǒng)：糖尿病等。血液系統(tǒng)：再生障礙性貧血、溶血性貧血等。循環(huán)系統(tǒng)：心肌炎、結節(jié)性多動脈炎等。泌尿系統(tǒng)：腎小球腎炎、腎小管酸中

66、毒等。皮膚：過敏性紫癜等。肝硬化及肝細胞癌：在我國，乙型肝炎是肝硬化和肝細胞癌的主要病因，其次為丙型肝炎。,（三）重型肝炎,肝性腦病：不同程度的精神神經(jīng)癥狀及體征。出血：皮膚黏膜、消化道出血及顱內(nèi)出血，以皮膚及消化道出血為常見。肝腎綜合征：少尿、無尿、氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)平衡失調(diào)等。繼發(fā)感染菌血癥、肺炎、腹膜炎等。感染癥狀常不典型，血白細胞輕度增高。自發(fā)性腹膜炎多見，僅半數(shù)患者有腹部壓痛、反跳痛，腹水培養(yǎng)細菌陽性率較低。,其

67、他電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)急性呼吸窘迫綜合征低血糖心血管和血流動力學異常腦水腫多器官功能衰竭,（四）淤膽型肝炎,脂溶性維生素缺乏癥膽汁性肝硬化,九、診 斷,（一）流行病學資料,食物或水型流行暴發(fā)，兒童發(fā)病多見，以及秋、冬季節(jié)高峰，皆有利于甲型肝炎的診斷。中年以上的急性肝炎患者，應考慮戊型肝炎的可能。有乙型肝炎家族史及有與乙型肝炎患者或HBsAg攜帶者密切接觸史，有利于乙型肝炎的診斷。對有輸血制品病史的患者，應考慮

68、丙型肝炎的可能。,（二）臨床診斷,急性肝炎起病急，有畏寒、發(fā)熱、納差、惡心、嘔吐等急性感染癥狀，血清ALT顯著升高，而無過去肝炎病史者應首先考慮甲型或戊型肝炎的診斷。黃疸型肝炎可有黃疸前期、黃疸期、恢復期三期經(jīng)過。病程不超過6個月。,慢性肝炎急性肝炎病程超過半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg攜帶者，本次又因同一病原再次出現(xiàn)肝炎癥狀、體征及肝功能異常者可以診斷為慢性肝炎。雖無肝炎病史，但肝組織病理學檢查符合慢性肝炎，或