兒童腎上腺皮質(zhì)癌研究進展

1、兒童腎上腺皮質(zhì)癌研究進展,,兒童腎上腺皮質(zhì)癌是一種罕見的疾病,其流行病學(xué)、臨床特點等與成人腎上腺皮質(zhì)癌明顯不同。,1　流行病學(xué),根據(jù)美國國立癌癥研究院的資料,在兒童所有的惡性腫瘤中,腎上腺皮質(zhì)癌約占0.12%。0～4歲是一個發(fā)病高峰,在0～4歲, 發(fā)病率約為百萬分之0.14,4～14歲,發(fā)病率下降到百萬分之0.11。腎上腺皮質(zhì)癌的發(fā)生率有性別差異, 多見于女孩, 男女發(fā)病率之比大約為1∶212。兒童腎上腺皮質(zhì)癌的發(fā)病有地區(qū)差異

2、, 14歲以下兒童腎上腺皮質(zhì)癌發(fā)病率,全球最低的是香港和孟買,為百萬分之0.1;最高的是巴西南部,達到百萬分之3.4。,2　發(fā)病機制,兒童腎上腺皮質(zhì)癌確切的發(fā)病機制還不清楚。大約有50%的腎上腺皮質(zhì)癌有遺傳背景,至少有兩種遺傳綜合征與腎上腺皮質(zhì)癌明確相關(guān)L i - Fraumeni綜合征和Beckwith - Wiedemann綜合征。前者是一種罕見的疾病,是由于17號染色體短臂上的腫瘤抑制基因p53發(fā)生突變引起,后者是由于

3、染色體11P15區(qū)的突變引起。,M ILLER于1968年首先提出兒童腎上腺皮質(zhì)癌具有遺傳基礎(chǔ),絕大多數(shù)患腎上腺皮質(zhì)癌的患兒(小于4歲)都存在胚系p53外顯子的突變,而較為年長的兒童和成人則大多不攜帶胚系p53的突變,他們的發(fā)病機制可能與獲得性的體細胞突變有關(guān),這種突變主要表現(xiàn)在染色體區(qū)段的擴增和缺失上。,,環(huán)境因素與腎上腺皮質(zhì)癌的關(guān)系難以證實。由于兒童腎上腺皮質(zhì)癌的發(fā)病年齡很小,所以推測可能與產(chǎn)前接觸致癌物有關(guān),有母親孕期接觸致

4、癌物而發(fā)生兒童腎上腺皮質(zhì)癌 的個別報道[ 5 ]。,3　臨床表現(xiàn),兒童腎上腺皮質(zhì)癌區(qū)別于成人腎上腺皮質(zhì)癌的主要特點之一就是大部分的兒童腎上腺皮質(zhì)癌是有癥狀的常見的癥狀包括以下幾個方面:,3. 1　雄性化,雄性化是兒童腎上腺皮質(zhì)癌患者最常出現(xiàn)的癥狀,其發(fā)生率約為80%左右。雄性化是由于腫瘤過度分泌雄激素引起。雄性化的臨床表現(xiàn)包括:陰毛出現(xiàn),陰蒂肥大,陰莖增大,面部痤瘡,聲音變粗,多毛,肌肉發(fā)育增強和生長發(fā)育的加速。大約55%

5、的患者表現(xiàn)為單純的雄性化癥狀。有的患者除了雄性化外可伴發(fā)其他內(nèi)分泌癥狀,如:庫欣綜合征、醛固酮增多癥等。單純表現(xiàn)為庫欣綜合癥的約占5.5% ,單純表現(xiàn)為醛固酮增多癥或女性化的極為罕見。無任何內(nèi)分泌癥狀的約占10%。,3. 2　庫欣綜合征,大約有三分之一的患者會出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素過度分泌引起的庫欣綜合征。其中高血壓最常見,高血壓也可由于鹽皮質(zhì)激素過度分泌或者是血漿腎素活性增高引起,但這樣的情況十分罕見。腎素活性的增高多由于腎血管受到腫

6、瘤的壓迫引起,罕見的情況也有分泌腎素的腎上腺皮質(zhì)癌。無論什么原因引起,高血壓都要積極治療,因為高血壓可繼發(fā)腦病、癲癇甚至死亡。一般腫瘤切除一個星期后,高血壓可以糾正。腫瘤切除術(shù)后如果給予補充皮質(zhì)激素治療可使高血壓持續(xù)更長的時間。,3. 3　原發(fā)性醛固酮增多癥與雌性化,原發(fā)性醛固酮增多癥(康恩綜合征)通常見于雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生的患者,患兒腎上腺皮質(zhì)腫瘤中單純表現(xiàn)為原醛的十分罕見,其臨床表現(xiàn)有:頭痛、近端肌肉無力、多尿、心動過速、低

7、血鈣、高血壓等。雌性化的癥狀也很罕見,主要表現(xiàn)為男性乳房發(fā)育。,3. 4　癌的生長與轉(zhuǎn)移,腫瘤的生長速度有很大的個體差異,快的可以一個月增長達400 g,慢的可以在雄性化癥狀出現(xiàn)很長時間后腫塊仍然保持很小。肺是腎上腺皮質(zhì)癌最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位,其次是肝,其他可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位包括:腹膜(29% ) 、胸膜或膈肌(24% ) 、腹部淋巴結(jié)(24% ) 、腎臟(18% ) 。腫瘤還可能形成由腎上腺靜脈到下腔靜脈的瘤栓(35% ) ,瘤栓

8、形成后,還有可能引起下肢的水腫。多數(shù)患者都是以原發(fā)疾病診斷,以轉(zhuǎn)移后的腫瘤診斷的不到。,4　實驗室檢查,糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素。腎上腺皮質(zhì)內(nèi)分泌激素水平增高支持腎上腺皮質(zhì)癌的診斷。激素水平除了用于腎上腺皮質(zhì)癌的診斷外還可以用來監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)。一般激素水平會在腫瘤切除1周后恢復(fù)到正常范圍。術(shù)后第1年應(yīng)每個月檢查一次激素水平,第2, 3年可以每3個月查一次。如果發(fā)現(xiàn)激素水平有大幅度的升高,即使它仍處于正常范圍,也

9、要懷疑腫瘤的復(fù)發(fā)。特別是如果還有身高、體重、陰毛的變化更加要高度懷疑腫瘤復(fù)發(fā)。,,實驗室檢查還可以鑒別生理性的腎上腺皮質(zhì)功能初現(xiàn)( adrenarche)和先天性的腎上腺增生癥(CAH) 。特別是腫瘤還比較小的時候。生理性的腎上腺皮質(zhì)功能初現(xiàn)指的是在人類腎上腺皮質(zhì)的發(fā)育成熟期(6～10歲) ,生理性的出現(xiàn)血液中脫氫表雄酮和雄烯二酮水平增高,給予口服地塞米松后,血液中脫氫表雄酮和雄烯二酮的水平會有顯著下降,這一特點可與腎上腺皮質(zhì)癌

10、鑒別。先天性的腎上腺增生癥患者因存在血液中17羥孕酮的基礎(chǔ)濃度增高或ACTH刺激下的峰值濃度增高可以鑒別。,5　影像學(xué)檢查,影像學(xué)檢查對于制定手術(shù)計劃以及判斷疾病的分期方面至關(guān)重要。另外腫瘤的大小與侵犯范圍也提示了腫瘤的預(yù)后。由于肺和肝臟是腫瘤最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官,因此有必要常規(guī)做胸、腹部的CT檢查。少部分患者有骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累,因此在初始檢查中常包括锝元素骨掃描,但中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像檢查目前還不是常規(guī)檢查項目。,,CT是最常

11、使用的檢查項目,在CT上,腫瘤一般邊界清楚,大的腫瘤內(nèi)部可見星狀的出血、壞死、纖維化區(qū)域。這些星狀區(qū)域在磁共振T2加權(quán)成像呈高密度。鈣化在腫瘤中很常見。,,由于CT可能遺漏腔靜脈中的瘤栓,需要另外做超聲和磁共振檢查來補充,尤其腔靜脈有受壓或血栓的時候。超聲甚至可以在CT和磁共振都沒發(fā)現(xiàn)的情況下顯示腫瘤對下腔靜脈的侵犯。,,由于腫瘤代謝活躍,全身的FDG(氟脫氧葡萄糖) - PET檢查應(yīng)用日益廣泛。它主要用于發(fā)現(xiàn)腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移或術(shù)后復(fù)

12、發(fā)。但這項技術(shù)在兒童腎上腺皮質(zhì)癌中的應(yīng)用還沒有得到系統(tǒng)的評估。至今所有上述的影像檢查技術(shù)都無法可靠地鑒別腫瘤的良惡性。,6　病理,兒童腎上腺皮質(zhì)腫瘤的病理類型主要有兩種:腺瘤和癌。腺瘤約占10%～15%,并且多數(shù)是有功能的。宏觀上,腺瘤一般與周圍組織界限清楚,對周圍組織沒有浸潤侵犯。腫瘤的直徑與重量相對都較小。微觀上,腺瘤一般沒有壞死的現(xiàn)象,但是形態(tài)多樣。,,兒童腎上腺皮質(zhì)癌宏觀上有許多癌組織共有的特征,如:腫瘤大,有分葉,

13、有廣泛的出血或壞死區(qū)。剖開腫瘤,可見腫瘤質(zhì)地柔軟,剖面顏色斑駁不均,可呈黃色到棕褐色深淺不一。微觀上,腫瘤由中到大的細胞組成,胞漿嗜酸性,呈大泡或小泡狀聚集排列,高倍鏡下,核分裂象多見,有許多不典型的細胞分裂象,組織結(jié)構(gòu)紊亂,有粗大的纖維條帶,顯著的細胞多型性和核異形,廣泛的壞死、出血、鈣化和血管袖套狀浸潤。,7　治療與預(yù)后,7. 1　手術(shù)治療　外科手術(shù)是治療腎上腺皮質(zhì)癌首選的主要方法,也是唯一可能治愈腎上腺皮質(zhì)癌的方法。對于每

14、一個患有腎上腺皮質(zhì)癌的患兒都應(yīng)該考慮施行根治性外科手術(shù)。手術(shù)通常采用經(jīng)肋緣下切口經(jīng)腹途徑,也可延長為人字切口或雙側(cè)肋緣下切口,少數(shù)患者可能會需要采用胸腹聯(lián)合切口。,,全切術(shù)的范圍根據(jù)局部浸潤侵犯的程度可能包括腎臟、胰腺的一部分和(或)肝臟或其他鄰近器官。對于腫大的淋巴結(jié)在術(shù)中也應(yīng)予以清除。由于兒童腎上腺皮質(zhì)癌進展迅速,內(nèi)部常有壞死、出血,腫瘤較脆,因此經(jīng)腹腔鏡途徑的手術(shù)切除并不提倡,因其易引起腫瘤破裂和種植轉(zhuǎn)移。,,對于局部復(fù)發(fā)和

15、遠處轉(zhuǎn)移的腫瘤,同樣應(yīng)該積極手術(shù)治療,配合輔助化療可延長患者的生存期。,7. 2　輔助化療,腎上腺皮質(zhì)癌的輔助化療效果不理想由于腎上腺皮質(zhì)癌細胞常表達多藥耐藥基因MDR,對普通化療藥物不敏感,現(xiàn)有的化療方案都是以密妥坦為基礎(chǔ)的。密妥坦是一種殺蟲劑,能夠特異地引起腎上腺皮質(zhì)壞死,因此被廣泛用于腎上腺皮質(zhì)癌的輔助化療。,,輔助化療應(yīng)用于以下情況: ①無法手術(shù)的患者, ②術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的可能性較高的, ③用于控制腎上腺激素過度分泌

16、引起的癥狀。單純應(yīng)用密妥坦化療大約對15% ～60%的患兒有效,兒童的化療效果與成人相似,密妥坦的毒副作用比較顯著,可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、精神障礙、共濟失調(diào)、視物模糊、頭痛、肝腎損害。還可能出現(xiàn)腎上腺功能不全的表現(xiàn)。,7. 3　預(yù)后與展望,兒童腎上腺皮質(zhì)癌的預(yù)后主要取決于腫瘤的惡性程度與臨床分期。腫瘤是否能夠被完整手術(shù)切除是一個重要的預(yù)后影響因素。而能夠完整切除的患兒長期存活率達到75 %。腫瘤的大小也是一個預(yù)后影響因素

17、,超過200 g的腫瘤,存活率為39%;而小于200 g的達到87%。腫瘤分泌激素的類型對預(yù)后也有影響,單純雄性化表現(xiàn)的患者預(yù)后好于合并有庫欣綜合征的患者。年齡越小,預(yù)后越好,,兒童腎上腺皮質(zhì)癌是一種罕見的疾病,要徹底研究它,國際間的協(xié)作顯得很重要,只有這樣才能收集到更多的病例來揭示其內(nèi)在的規(guī)律。1990年建立了國際兒童腎上腺皮質(zhì)癌的數(shù)據(jù)庫,到目前為止,已經(jīng)收集了超過250 例患兒資料。相信隨著國際合作的廣泛深入,必將大大加速我