[教育]胰腺癌的轉(zhuǎn)化性研究

1、胰腺癌的轉(zhuǎn)化性研究,中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 陳展洪 2011年10月19日,生長(zhǎng)信號(hào)的自給自足、逃避生長(zhǎng)抑制因子、避免免疫摧毀、無(wú)限復(fù)制的潛能、炎癥惡性轉(zhuǎn)化、誘導(dǎo)侵襲及轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)血管生成、基因組不穩(wěn)定和突變、細(xì)胞死亡的抵抗、細(xì)胞能量異常,《Science》：胰腺癌的核心信號(hào)通路,胰腺癌的克隆進(jìn)化：折回倒置基因重排,《Nature》： Campbell 對(duì) 13 例胰腺癌患者的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行了全基因組測(cè)序

2、個(gè)體間的基因重排在數(shù)量和類型上都存在重大差異胰腺癌存在特殊的基因重排模式：折回倒置折回倒置的發(fā)生機(jī)制可能是端粒酶失活導(dǎo)致斷裂融合機(jī)制（breakage-fusion-bridge mechanism）的不斷激活幾乎發(fā)生在所有的胰腺癌的病灶中，很可能是胰腺癌進(jìn)展的一個(gè)重要驅(qū)動(dòng)因子,胰腺癌的惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程是長(zhǎng)期的,《Nature》 ：Shinichi Yachida 對(duì)7例胰腺癌患者原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的全基因組測(cè)序的研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶中不同

3、區(qū)域的腫瘤細(xì)胞存在向不同器官轉(zhuǎn)移的亞克隆，并基于以上數(shù)據(jù)建立了胰腺導(dǎo)管細(xì)胞惡性進(jìn)化的數(shù)學(xué)模型。指出從腫瘤的起始突變到發(fā)生轉(zhuǎn)移需經(jīng)歷近二十年的時(shí)間,胰腺癌腫瘤微環(huán)境,胰腺癌不同于其他腫瘤，在癌組織中，腫瘤細(xì)胞、炎癥細(xì)胞和胰腺星狀細(xì)胞（pancreatic stellate cells，PSCs）存在于致密的結(jié)締組織基質(zhì)中，胰腺癌基質(zhì)較多，乏血供，氧氣和藥物達(dá)到腫瘤組織不足，因此對(duì)化療及抗血管生成藥物效果差。Olive 等在胰腺癌的小

4、鼠模型中，通過(guò) IPI-926 抑制了 Hedgehog 信號(hào)通路，減少了基質(zhì)的形成，增加了血管生成，使更多的吉西他濱能夠進(jìn)入腫瘤組織，在短期內(nèi)提高了療效,小結(jié),胰腺癌的發(fā)生發(fā)展是個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，是遺傳物質(zhì)及表遺傳物質(zhì)不斷積累的克隆進(jìn)化過(guò)程，是炎癥惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程。胰腺癌KRAS、Hedgehog 和 Wnt 信號(hào)通路為核心通路胰腺癌進(jìn)化過(guò)程的基因突變有較大個(gè)體差異，存在折回倒置基因重排特殊形式,小結(jié),數(shù)學(xué)模型推算從腫瘤的起始突變到發(fā)生轉(zhuǎn)移

5、需經(jīng)歷近二十年的時(shí)間，轉(zhuǎn)移發(fā)生在晚期。尋找早期診斷的指標(biāo)很有意義。腫瘤微環(huán)境十分重要:減少基質(zhì)、增加血管生成？,早期診斷標(biāo)志物的研究,療效預(yù)測(cè)及預(yù)后標(biāo)志物的研究,治療策略：改變殺滅腫瘤細(xì)胞為主的策略，注重對(duì)微環(huán)境的治療,免疫治療： CD40激動(dòng)劑,CD40是腫瘤壞死因子（TNF）超家族的成員之一，CD40激活被認(rèn)為是啟動(dòng)T細(xì)胞依賴的抗腫瘤免疫活性的關(guān)鍵步驟《Science》：吉西他濱聯(lián)合CD40激動(dòng)劑治療21例患者，4PR，11SD

6、，PFS為5.6m，OS7.4m動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示并非T細(xì)胞或吉西他濱起作用CD40激活的巨噬細(xì)胞快速遷移至腫瘤組織，促使腫瘤基質(zhì)損耗，引起腫瘤細(xì)胞死亡。再次證實(shí)微環(huán)境的重要性,通過(guò)積極支持治療改善惡病質(zhì)，可能改善預(yù)后,小結(jié),晚期胰腺癌的生存期延長(zhǎng)十分有限，深入地研究胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移機(jī)制能夠?yàn)橹委煄?lái)新的希望早期診斷的指標(biāo)：多但無(wú)實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值,希望不同組學(xué)多層次聯(lián)合找出有用指標(biāo)突破傳統(tǒng)的治療思維，注重對(duì)腫瘤微環(huán)境及機(jī)