外泌體的生物特點及在腫瘤診斷中的應(yīng)用

1、外泌體的生物特性及在腫瘤臨床診斷中的應(yīng)用外泌體的生物特性及在腫瘤臨床診斷中的應(yīng)用陳利鵬摘要摘要：外泌體是生物體內(nèi)廣泛存在的由各類細胞釋放的囊泡小體，被磷脂雙分子層包裹。里面含有蛋白和RNA等多種成分，在細胞間信息傳遞中扮演重要角色。具有抗腫瘤免疫、促血管新生等生理功能。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，特別是有攜帶腫瘤遺傳信息、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、促進腫瘤血管生成等效應(yīng)。越來越多的研究將目光投向了利用外泌體進行疾病的診斷、預(yù)后及治療臨床應(yīng)用

2、。本文就其研究現(xiàn)狀和在腫瘤臨床診斷中的應(yīng)用做簡要綜述。關(guān)鍵詞：外泌體，腫瘤，診斷，臨床應(yīng)用關(guān)鍵詞：外泌體，腫瘤，診斷，臨床應(yīng)用1外泌體簡介外泌體簡介外泌體（exosome）是細胞向外分泌的一種囊狀小泡，直徑大約40140nm。具有脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)[1]。Johnstone在網(wǎng)織紅細胞培養(yǎng)液中分離得到一種囊泡狀的結(jié)構(gòu)物質(zhì)，并將其命名為外泌體（exosome）[2]。但當時研究人員認為它只是一種細胞的廢棄物。最近幾年研究發(fā)現(xiàn)，外泌體廣泛存在并

3、分布于各種體液中，攜帶和傳遞重要的信號分子，形成了一種全新的細胞間信息傳遞系統(tǒng)，影響細胞的生理狀態(tài)并與多種疾病的發(fā)生和進程密切相關(guān)。2013年，諾貝爾生理或醫(yī)學獎頒發(fā)給了外泌體領(lǐng)域的三位科學家，使得外泌體成為醫(yī)學領(lǐng)域研究的熱點。目前外泌體研究主要集中在細胞通訊介導細胞行為、生物標志物篩選、藥物載體研發(fā)三大方向[3]。1.1外泌體的形成外泌體的形成真核細胞和原核細胞都能分泌細胞外小囊泡（extracellularvesicles，EVs）

4、。在哺乳動物中，血液、淋巴液、組織液、尿液都能分離到EVs[4]。細胞向外分泌的膜性小囊泡有多種，包括微泡（microvesicle）、凋亡小體和外泌體。微泡是細胞胞體直接出芽，脫落后形成的細胞外囊泡，直徑約501000nm。凋亡小體則是細胞凋亡時產(chǎn)生的囊泡，一般直徑在5002000nm。外泌體是通過細胞內(nèi)體途徑生成，首先是細胞內(nèi)內(nèi)溶酶體微粒體內(nèi)陷，形成多囊泡小體（multivesiclebody，MVBs），在刺激作用下，多囊泡小體與

5、細胞膜融合，然后將小體內(nèi)的囊泡釋放到細胞外，即為外泌體。外泌體大小均一，直徑一般在40140nm[5]?；蚱渌钚晕镔|(zhì)直接作用于靶細胞表面的受體；(2)通過與靶細胞膜融合，將外泌體中的成分釋放到胞內(nèi)。一旦外泌體被受體細胞吸收后，其內(nèi)載有的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、mRNA、micrNA等成分可以通過改變轉(zhuǎn)錄和翻譯程序影響蛋白修飾和定位，調(diào)節(jié)信號級聯(lián)通路、關(guān)鍵酶反應(yīng)以及細胞自動調(diào)節(jié)等方式影響受體細胞的細胞表型和功能，而來源細胞和受體細胞的種類及其生理

6、病理狀態(tài)將決定具體是哪種機制發(fā)揮主要作用。2外泌體在腫瘤發(fā)生過程中的作用外泌體在腫瘤發(fā)生過程中的作用相比正常細胞，腫瘤細胞會分泌更多的外泌體，并且含有腫瘤相關(guān)的遺傳信息。Khalid等用電鏡拍攝到了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的EVs從分泌到脫落的圖像，證實了腫瘤細胞可以分泌EVs[12]。腫瘤細胞分泌的外泌體參與了腫瘤進展的多個方面。腫瘤分泌的外泌體可以引起間質(zhì)細胞表型的改變，從而有利于腫瘤的侵襲和傳播。外泌體可以促進腫瘤細胞和間質(zhì)細胞間受體、活性

7、蛋白、脂質(zhì)或遺傳信息的改變，如腫瘤分泌的外泌體可以通過傳遞白介素8和趨化因子到鄰近的細胞增強腫瘤的侵襲性。腫瘤分泌的外泌體能夠抑制免疫反應(yīng)，通過誘導免疫效應(yīng)中諸如NK細胞和細胞毒性T細胞（CTLs）的凋亡，從而有利于腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。外泌體在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。腫瘤細胞可以分泌外泌體影響靶向器官的細胞，為腫瘤細胞轉(zhuǎn)移提供合適的微環(huán)境。例如，巴一、應(yīng)國光[13]等人研究發(fā)現(xiàn)，胃癌細胞分泌的外泌體中含有表皮生長因子受體（epit

8、helialgrowthfactreceptEGFR），可以被遞送到肝臟，并且整合在肝臟基質(zhì)細胞的質(zhì)膜上，能有效激活肝細胞生長因子（HGF），為癌細胞向肝臟轉(zhuǎn)移提供適合的肝樣微環(huán)境，促進轉(zhuǎn)移性癌細胞的著陸。來自機體細胞的外泌體也能影響腫瘤細胞，促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移生長。Zhang[14]等研究發(fā)現(xiàn)，由于腦內(nèi)星膠質(zhì)細胞分泌的含有特定miRNA的外泌體傳遞到腦部腫瘤細胞內(nèi)，導致腫瘤細胞內(nèi)PTEN的表達下調(diào)，從而通過增加繁殖和抑制凋亡來相互促進腦