溶血磷脂酸受體(LPA1-3)在心室重構(gòu)中的作用研究.pdf

1、心室重構(gòu)是心肌梗死等多種心血管疾病進(jìn)展過程中存在的病理生理性改變，最終會(huì)導(dǎo)致心力衰竭。目前通過手術(shù)和藥物的策略無法完全遏制心室重構(gòu)的進(jìn)程，病人心衰發(fā)生率仍在上升。如何控制心室重構(gòu)從而防止心衰發(fā)生一直是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的問題。溶血磷脂酸(LPA)是一種結(jié)構(gòu)最簡單的水溶性磷脂信號(hào)分子，通過細(xì)胞膜上7種G蛋白偶聯(lián)受體(LPA1-7)介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)。本研究組之前發(fā)現(xiàn)急性心?；颊哐逯蠰PA水平升高6倍以上，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)LPA通過LPA3促進(jìn)心肌細(xì)

2、胞肥大和心臟成纖維細(xì)胞增殖，通過LPA1促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡，LPA2在小鼠炎癥細(xì)胞高表達(dá);并且動(dòng)物心梗模型發(fā)現(xiàn)大鼠心梗4周時(shí)心肌組織LPA1、LPA2、LPA3三種受體亞型升高，提示這三種受體都可能參與心梗后的心室重構(gòu)。我們分別利用LPA1、LPA2、LPA3三種受體基因全身敲除/半敲除小鼠，采用心肌肥大和心梗模型來探索這三種受體亞型對(duì)于心梗后小鼠生存率、心肌結(jié)構(gòu)和功能以及心室重構(gòu)的影響。研究結(jié)果表明LPA3并不參與β受體激活導(dǎo)致的病理

3、性心肌肥大和纖維化，而在心梗損傷后參與適應(yīng)性心肌肥大，并對(duì)心肌具有保護(hù)作用，心梗后過表達(dá)LPA3可能通過激活A(yù)kt抵抗心肌細(xì)胞凋亡;LPA2缺失會(huì)加重心肌纖維化、降低血管新生和增加心肌細(xì)胞凋亡，從而影響心梗后的存活率和心室重構(gòu);LPA1半劑量缺失降低心梗后存活率但不影響心功能和重構(gòu)。本研究首次在整體動(dòng)物學(xué)水平探究了LPA三種受體亞型在心肌損傷后心室重構(gòu)中的作用，闡述了病理性心肌重構(gòu)的新機(jī)制，揭示LPA受體的在心臟中的功能，對(duì)認(rèn)識(shí)心臟重構(gòu)