腹膜透析相關性腹膜炎危險因素及mTOR在腹膜纖維化的作用研究.pdf

1、過去二十年間發(fā)生終末期腎衰的人群迅速增長，2013年USRDS（United States Renal Data System）報告顯示從2000年到2011年腹透人口增長了超過百分之五十。2011年終末期腎衰人群為615899位患者，以年增長率3.2%的速度增長，預計2020年透析人口將會超過700000人，雖然終末期腎衰只占到總醫(yī)療人群的1%左右，卻占到了醫(yī)療預算的8.1%，花費了34300萬的總醫(yī)療支出。目前有三種腎替代治療的方案

2、：腎移植，血液透析和腹膜透析。腎移植目前是最有成本效益的腎替代治療方式，能夠為ESRD患者帶來最好的生活質量和壽命，延長患者生存期，但是因為適配器官有限和其他限制，接受腎移植治療的患者比例過去十年間并沒有改變，因此大多數(shù)終末期腎衰患者需要通過透析治療維持生命。在美國過去二十年中血透方式的應用大大增加，而腹透卻平穩(wěn)減少，在全美透析患者中占到7.25%（2011），但在其他國家和地區(qū)，比如墨西哥和香港，腹透是透析治療的首選方式[1]。由此可

3、見，腹膜透析的普及率在全球范圍內具有明顯的地區(qū)差異，在發(fā)展國家和地區(qū)，腹透比例在17%到36%之間，在香港達到了79%[2]。雖然腹透技術過去幾年已經(jīng)穩(wěn)步改善，但腹透相關感染，包括腹膜炎和導管感染（出口和隧道感染）仍然是最常見最重要的腹透并發(fā)癥，會妨礙腹膜透析的進行，是患者退出腹膜透析甚至死亡的重要原因。最近的一項針對28家腹透中心292名腹透病人的前瞻性研究顯示，腹透患者轉至血透最常見的原因是感染相關，約占36.9%[3]。另一項針對

4、10家Scotland的腹透中心的研究注意到約42%的腹透技術失敗都是由腹膜炎引起的，另外他們觀察到大約15%的腹膜炎會導致技術失敗[4]。如何有效地避免腹膜炎發(fā)生是腹透患者需要面對的現(xiàn)實問題。本研究通過問卷調查瑞金醫(yī)院腹透中心166例患者日常腹透的受照顧情況、衛(wèi)生條件、生活質量和腹透支出等情況，結合患者基本情況及臨床資料進行具體分析，探討了可能影響腹透患者發(fā)生腹膜炎的相關因素，研究結果發(fā)現(xiàn)腹透患者初始透析年齡大、血25-OH-D3水平

5、高可能導致腹膜炎發(fā)生；我們認為腹透支出對家庭經(jīng)濟影響大者可能因為對腹透治療更加關注和配合以及治療投入充分達到良好地預防腹膜炎發(fā)生的效果；除此之外，不排除社會生活的高參與度（患者能正常參與社會工作學習）、透析齡長、鐵代謝低下、腹透溶質清除不足等可能對腹膜透析產(chǎn)生不良影響，誘發(fā)腹膜炎。
　　腹透的一大重要問題是怎樣長期保持腹膜結構和功能的完整性，這也是腹透技術的關鍵問題。證據(jù)顯示持續(xù)腹透治療、復發(fā)性腹膜炎和其他腹透技術外的因素（尿毒癥

6、感染和基礎腎臟疾?。┒紩е赂鼓そY構損傷，腹透失敗[5]。長期腹透暴露于生物不相容性腹透液以及頻發(fā)腹膜炎能夠導致腹膜炎癥、新生血管形成和腹膜纖維化改變，表現(xiàn)為腹膜間皮細胞EMT轉化、纖維母細胞增殖、細胞外間質膠原和基質沉積等改變。上述改變將導致腹膜功能受損，超濾失敗，患者退出腹透。為確保患者能夠進行長期有效的腹透治療，除需避免日常腹透中發(fā)生腹膜炎之外，需積極尋找治療腹膜纖維化的對策。本研究通過培養(yǎng)大鼠腹膜間皮細胞和人腹膜間皮細胞分別獲得

7、了大鼠原代間皮細胞和人腹膜間皮細胞株這兩種無創(chuàng)易得的細胞來源。通過酶消化法成功建立了大鼠腹膜間皮細胞培養(yǎng)模型，應用TGF-β這一前纖維化刺激因子建立纖維化模型，并發(fā)現(xiàn)用不同濃度TGF-β刺激后P70S6K的磷酸化激活是遞增的，P70S6K是mTOR通路的下游信號分子，其磷酸化激活說明mTOR通路被激活，mTOR通路應與腹膜纖維化相關。在人腹膜間皮細胞的進一步研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β濃度刺激后fn、col-1、a-sma的表達總體上都是增加的

8、，尤以a-sma隨TGF-β刺激濃度增加蛋白表達增加最為明顯，同時mTOR通路上的p-P70S6K的表達也隨著TGF-β刺激濃度增加而增加，提示mTOR通路的激活與腹膜纖維化相關，通過干預mTOR通路是阻止腹膜纖維化的一個潛在思路。雷帕霉素是已在臨床應用于腫瘤和移植的一種細胞毒藥物和免疫抑制劑，有一定臨床安全性證據(jù)，也是mTOR蛋白的一個有力的抑制劑。本研究應用雷帕霉素干預TGF-β刺激下的腹膜間皮細胞纖維化后，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素有效抑制了m