促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子Ⅰ型受體同源建模及作用機制研究.pdf

1、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（Corticotrophin releasing factor，CRF）作為神經(jīng)內(nèi)分泌肽的同時，在中央神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)傳遞中也具有重要的作用。在應(yīng)激刺激下，由下丘腦室旁核細胞分泌CRF，激活促皮質(zhì)素細胞上的CRF1受體，從而刺激腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)激素，最終導致一系列生理功能和行為反應(yīng)。因此，CRF1受體成為治療神經(jīng)精神疾病藥物的潛在靶標，而CRF1受體抑制劑的設(shè)計和合成也成為當前研究的熱點之一。
　　本課題采

2、用了同源建模、分子對接和分子動力學的方法，探討了CRF1型受體蛋白與抑制劑分子相互作用的機制。
　　首先通過使用MODELLER9V7軟件，將已報道晶體結(jié)構(gòu)的三個GPCR家族蛋白作為模板蛋白，運用不同的方法進行人工手動比對，大量生成CRF1型受體蛋白三維晶體結(jié)構(gòu)，并使用評價軟件進行合理評分，最終獲得較為合理的CRF1型受體蛋白三維結(jié)構(gòu)。其次14個不同類型的抑制劑通過分子對接軟件AutoDockv4.0被對接到模建獲得的CRF1型受

3、體蛋白結(jié)構(gòu)中，以尋找其結(jié)合機制。所得結(jié)果得出這14個抑制劑與CRF1型受體蛋白結(jié)合主要采用的結(jié)合模式，抑制劑分子主要由三模塊(P1，P2和P3)組成。14個抑制劑的活性值與得到的結(jié)合能之間具有良好的線性關(guān)系(R2=0.806)。同時，結(jié)果表明CRF1型受體蛋白的C287、F289、F359、F373、I374等殘基在結(jié)合的模式中起到關(guān)鍵的作用。最后對于抑制劑I1-I14與CRF1受體蛋白復(fù)合物的十四個體系的分子動力學驗證表明，分子對接所