鼻咽癌C-KIT的表達與突變及其靶點藥物Imatinib的體外藥敏試驗和局部晚期鼻咽癌化放療的隨機對照研究.pdf

1、中山大學博士學位論文鼻咽癌C-KIT的表達與突變及其靶點藥物Imatinib的體外藥敏試驗和局部晚期鼻咽癌化放療的隨機對照研究姓名：黃培鈺申請學位級別：博士專業(yè)：腫瘤學指導教師：洪明晃20090531l { l 山人學博I ：學位論文 f f I 文摘要隨著對信號傳導及其異常與腫瘤關系研究的不斷深入，人們越來越認識到針對信號傳導異常環(huán)節(jié)進行腫瘤治療的重要性和可行性。通過選擇性調(diào)變信號傳導系統(tǒng)，阻斷腫瘤細胞自分泌或旁分泌的信號通路，近年來

2、已成為腫瘤分子靶向治療的一個熱點。l m a t i n i b ( S T l 5 7 1 ，G i e e v e c ) 就足基于上述理論開發(fā)的分子靶向治療新藥，屬于酪氨酸激酶抑制劑，是一種新型的選擇性的A B L ，A R G ，K I T ，C S F —l R ，P D G F R A 和P D G F R B 酪氨酸激酶抑制劑。l m a t i n i b 對慢性粒細胞白血病和胃腸問質(zhì)細胞瘤( G I S T ) 治療有

3、效。最初的研究結(jié)果顯示腫瘤組織中C ．K I T 基因高表達( 免疫組化C D I 1 7 蛋白染色陽性) 是I m a t i n i b 治療胃腸間質(zhì)細胞瘤患者有效的主要分子標記。迸一步的研究顯示：胃腸問質(zhì)腫瘤細胞中C —K I T 基因酪氨酸激酶區(qū)域的功能獲得性功能突變才真正是治療有效的分子標記。C —K I T 基因是4 號染色體長臂上的原癌基因，它編碼的跨膜受體C —K I T 蛋白( K I T ，C D l 1 7 ) 屬

4、于酪氨酸蛋白激酶家族的一員，結(jié)構(gòu)上與血小板源性的生長因子／C S F ．1 受體亞家族相近。干細胞因子( S C F ) 被鑒定為K I T 的天然配體，S C F ．K I T信號傳導途徑在細胞生長，增殖，分化，遷移過程中起這重要作用，參與許多重要的生理學過程如造血作用、黑色素生成。在人類腫瘤中，C ．K I T 蛋白激活與腫瘤細胞的增生、分化、黏附、凋亡的調(diào)控有關，C ．K I T 蛋白在G I S T 、髓細胞性白血病、小細胞肺癌

5、、精原細胞瘤、唾液腺癌的某些亞型中通常過表達。研究發(fā)現(xiàn)，C ．K I T 蛋白在腫瘤如胃腸間質(zhì)腫瘤( G I S T ) ，生殖細胞瘤，兒童急性髓性白血病的發(fā)生過程中起著重要作用。本研究擬從檢測鼻咽癌患者組織中C ．K I T 蛋白的表達入手，分析C ．K I T 蛋白與鼻咽癌患者臨床特征及預后的關系；再進一步檢測鼻咽癌組織中是否存在C ．K I T 基因的突變；然后在多種鼻咽癌細胞株中檢測是否存在C ．K I T 蛋白、C ．K I

6、T基因的突變以及I m a t i n i b 是否對鼻咽癌細胞株具有生長抑制作用，最后分析C ．K I T 蛋白表達、C ．K I T 基因突變和l m a t i n i b 對鼻咽癌細胞株的抑制作用三者之間是否有相關性?？傊狙芯款A期為鼻咽癌患者應用I m a t i n i b 治療提供初步的實驗依據(jù)。鼻咽癌對鉑類為基礎的化療敏感。化療與放療結(jié)合的方式包括誘導化放療( i n d u c t i o nc h e m o r