腹腔熱灌注新進(jìn)展

1、腹腔熱灌注進(jìn)展,,,,常見腫瘤腹腔種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率,,早、多、重、差！,,,胃癌種植機(jī)制,,,,,種子-土壤學(xué)說,癌細(xì)胞,脫落,形成適合癌細(xì)胞種植的 “土壤環(huán)境”,血凝塊,血液殘留物,,,種子,創(chuàng)面 愈合,,,,,,術(shù)后機(jī)體免疫力降低,腹膜損傷,間皮組織 裸露,纖維素沉著,生長(zhǎng)因子,炎性細(xì)胞,,,,廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司,,,概念：將含有化療藥物的灌注液經(jīng)過精確控溫，恒溫

2、充盈腹腔并循環(huán)灌注一定時(shí)間。目的：用于容量清除游離癌細(xì)胞、 亞臨床病灶和3mm以下微 小癌結(jié)節(jié)，預(yù)防和治療腹膜 種植轉(zhuǎn)移。,Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy,HIPEC,,精準(zhǔn)控溫：測(cè)溫精度：±0.1 ℃， 控溫精度：±0.1 ℃，

3、 流量精度：400-600 ml±5%。精準(zhǔn)定位：內(nèi)交叉置管方法使熱灌注液體充盈整個(gè)腹腔， 不留治療盲區(qū)，發(fā)揮HIPEC的最佳效果。精準(zhǔn)清除：超微過濾精度：15-20 μm，容量清除游離癌細(xì) 胞、亞臨床病灶和3 mm以下微小癌結(jié)節(jié)。,三大理念,

4、廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司,,手術(shù),放療,化療,生物治療,熱 療,五大治療方式,,,細(xì)胞水平：激活溶酶體,破壞胞漿、胞膜直接殺滅S期和 M期腫瘤細(xì)胞,組織水平： 干擾糖無氧酵解，造成酸性環(huán)境癌組織散熱下降/微小血管栓塞,造成癌細(xì)胞缺氧/酸中毒/營(yíng)養(yǎng)障礙,腫瘤變性壞死增加抗癌藥的滲透力，甚至穿透至腹膜或漿膜下層的癌細(xì)胞,分子水平： 癌細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)變性使得多分子復(fù)合物如受體、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)錄酶等功能失調(diào)干擾

5、蛋白質(zhì)的合成上調(diào)E-Cad、gamma-cat的表達(dá),下調(diào)beta-cat的表達(dá)下調(diào)P53、Bcl-2的表達(dá)；上調(diào)Bax的表達(dá),HIPEC機(jī)理-1,,HIPEC機(jī)理-2,腹腔內(nèi)抗癌藥物的濃度數(shù)倍甚至上百倍于體循環(huán)濃度，可直接殺滅癌細(xì)胞和微小病灶，并減少或避免毒副作用。,溫?zé)峥商岣吣[瘤細(xì)胞對(duì)某些化療藥的 敏感性，由此產(chǎn)生的效果不是單純的累加作用 而是倍增關(guān)系。在43℃條件下腫瘤細(xì)胞對(duì)MMC 的攝取量可增加至78%，

6、藥物的細(xì)胞毒 作用從30%提高到50%左右。,,在相同時(shí)間、濃度下，5-FU、DDP、THP進(jìn)行HIPEC，癌細(xì)胞凋亡率明顯高于單純熱療與單純化療之和。,40～42℃：增敏作用 43～45℃：協(xié)同作用,CHOI EK, et al. Hyperthermia. 2003，19(4)：431-443．EHLERS E M，et al．J Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2

7、)．OTHMAN T，et al．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．,（1+1>2）,熱化療增敏-1,,熱化療增敏-2,熱量和藥物以高濃度均勻分布在整個(gè)腹腔內(nèi)，提高化療藥物的穿透力，進(jìn)入腫瘤深部；對(duì)順鉑的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明：腹腔平均藥物濃度是血漿中的73倍，約在給藥后1～1.5 h達(dá)到血漿最大藥物濃度，腹腔液體排出后仍有65％的順鉑留在體內(nèi)。熱可增強(qiáng)卡鉑細(xì)胞毒作用，當(dāng)以800～1200 mg/m

8、2進(jìn)行HIPEC時(shí)，灌流液中藥物峰濃度是血漿峰濃度的8～15倍,Kunisaki C, et al. Hpatogastroenterology. 2006;53(69):473-478. Kim JY, et al. Gastric Cancer. 2001;4(1):27-33.Yonemura Y, et al. Hepatogastroenterol 2001; 48:1776–1782. Panteix G, e

9、t al. Anticancer Res. 2002; 22(2)：1329-1336．,,CDDP和PTX按100 mg/m2和175 mg/m2 劑量，根據(jù)體表面積計(jì)算實(shí)際劑量。入體溫度在43℃到48℃之間，使腹腔溫度達(dá)到41–43℃。HIPEC進(jìn)行90分鐘。,藥代動(dòng)力學(xué)-1,,藥代動(dòng)力學(xué)-2,CDDP和PTX在腹腔灌注液藥物濃度分別為24.8±10.4μg/ml和 69.8±14.3μg/ml；血漿中

10、的平均最大藥物濃度分別是1.87±0.4μg/ml 和 0.055±0.009μg/ml。灌注結(jié)束后腹膜中CDDP和PTX的平均藥物濃度分別是23.3±8.0μg/g 和30.1±18.3μg/g。,質(zhì)譜成像測(cè)定PTX滲透,,腹膜-血漿屏障,,,,,腹膜-血漿屏障可以調(diào)節(jié)化療藥物在腹腔及血漿中的比例，延緩抗癌藥物的清除，減輕化療毒性。,Levi-Polyachenko: The Open Na

11、nomedicine Journal, 2011, 3, 24-37,廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司,,HIPEC可有效清除FCC,FCC(+)患者(39)根治性手術(shù)后生存率比較：,FCC(-)患者(190)根治性手術(shù)后生存率比較：,Kaibara等報(bào)告234例FCC(-)/(+)的AGC,Kaibara N. Nippon Geka Gakkai Zasshi.1996;97(4):308-311.,,治療性：腫瘤侵犯漿膜；游離癌細(xì)胞陽

12、性。預(yù)防性：經(jīng)胸腔、腹腔入路的惡性腫瘤手術(shù)都可做預(yù)防性治療。,HIPEC指征,廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司,,HIPEC對(duì)直徑5mm以下病灶有效主要對(duì)象：游離癌細(xì)胞和5mm以下病灶應(yīng)盡量切除受累腹膜，減小腫瘤負(fù)荷,HIPEC穿透深度,Yonemura Y, eds. Japan, Maeda Shoten Co, Ltd Kanazawa, 1998. 1-46, 175-190, 191-200, 237-258.

13、 Hirese K, Katayama K, lida A, et al. Oncology, 1999, 57: 106-114.,,廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司,,降低73%胃癌肝轉(zhuǎn)移 （OR=0.27, P<0.01）,,廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司,徐惠綿教授資料：腹腔灌注化療對(duì)于胃癌治療的系統(tǒng)綜述和meta分析,廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司,,熱灌注化療效果-1,,肝膽系腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移四次熱灌注后,直腸癌術(shù)后四年肺轉(zhuǎn)移胸腔熱

14、灌注一次4天后,廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司,,熱灌注化療效果-2,,胃癌腹膜轉(zhuǎn)移行CRS+HIPEC療效,腹膜轉(zhuǎn)移癌四次治療一周后,,45℃-90’嚴(yán)重?zé)釗p傷,安全性動(dòng)物實(shí)驗(yàn),崔書中等. 中國比較醫(yī)學(xué)雜志. 2009;19（10）:27-31,,測(cè)溫位置差異,國外： 測(cè)溫點(diǎn)位于腹腔內(nèi)優(yōu)點(diǎn)： 直接監(jiān)測(cè)腹腔內(nèi)溫度缺點(diǎn)： 為了追求41-43℃的平均溫度，入體溫度有時(shí)可高達(dá)48甚至50℃！,國內(nèi)：

15、 測(cè)溫點(diǎn)在入體前和出體后優(yōu)點(diǎn)： 腹腔內(nèi)任何時(shí)段溫度都不會(huì)超過入體溫度，保證了治療的安全性！缺點(diǎn)： 治療溫度相對(duì)較低（治療有效）,思考：為什么國外報(bào)道并發(fā)癥高達(dá)27-56%， 美國死亡率0-11%？而國內(nèi)六萬余例次 治療沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥？,,HIPEC的安全性,結(jié)果：對(duì)各重要生命體征無明顯影響，臨床應(yīng)用安全可靠！,,安全有效最大化,主動(dòng)性自動(dòng)降溫系統(tǒng) 測(cè)溫精

16、度：±0.1℃ 控溫精度：±0.1℃超微過濾系統(tǒng) 有效清除游離癌細(xì)胞,BR-TRG系列體腔熱灌注治療系統(tǒng),,Gomperz曲線-機(jī)會(huì)窗,NSABP首席專家Fisher： 原發(fā)腫瘤切除后，24小時(shí)內(nèi)殘留癌細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，由G0期進(jìn)入S期。 首先徹底減瘤，抓住腫瘤對(duì)藥物最敏感的機(jī)會(huì)，爭(zhēng)取術(shù)后三天內(nèi)開始化療。,NSABP：美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組,,,熱耐受與熱休克

17、蛋白,,,Expression of HSP70 and P-glycoprotein (P-gp) in human hepatocarcinoma HepG2 cells induced by heat shock and inhibiting effect of quercetin on them. Ai Zheng, 2003, 22(9): 954-958.,再次受熱時(shí)，生物對(duì)熱所產(chǎn)生的耐受性稱為熱耐受。熱休克蛋白(he

18、at shock protein, HSP)：當(dāng)機(jī)體暴露于高溫時(shí)，激發(fā)合成熱休克蛋白自我保護(hù)，可提高細(xì)胞的應(yīng)激能力，特別是耐熱能力。HSP形成時(shí)間：受熱1小時(shí)內(nèi)，24-72小時(shí)降解。24小時(shí)降解80%，治療間隔時(shí)間＞24小時(shí)。,,腫瘤標(biāo)記物,,,,,癌胚抗原（CEA）甲胎蛋白（AFP）糖類抗原 125（CA125）糖類抗原19-9（CA19-9）糖類抗原72-4（CA72-4）建議：手術(shù)前后、HIPEC后檢測(cè)，對(duì)

19、比腫瘤標(biāo)記物變化,廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司,,1、2006年，美國第一屆癌癥局部治療國際研討會(huì)：來自美國和歐洲15個(gè)國家 的72位專家對(duì)“結(jié)腸癌腹膜癌”形成共識(shí)：CRS+HIPEC,3、2011年，Paul H. Sugarbaker發(fā)表文獻(xiàn)：腹膜表面腫瘤管理新標(biāo)準(zhǔn),2、2006年，荷蘭癌癥研究所發(fā)表了阿姆斯特丹經(jīng)驗(yàn)：CRS+HIPEC,4、2014年，腹膜癌國際協(xié)作組向全世界推薦CRS+HIPEC用于結(jié)直腸癌的治療,5、2

20、015年，李雁、朱正剛、季加孚、崔書中等多位胃腸外科專家發(fā)表了治療 腹膜轉(zhuǎn)移癌的專家共識(shí) 2016年，多位專家共同發(fā)表HIPEC專家共識(shí)2016版,6、國家衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政司在“胃癌根治手術(shù)臨床路徑（2012年版）”已將HIPEC納入,專家共識(shí),,癌細(xì)胞根治,腫瘤根治術(shù)：對(duì)原發(fā)灶連同其區(qū)域淋巴結(jié)的廣泛切除。 組織學(xué)根治。細(xì)胞減滅術(shù)(CRS, Cytoreductive Surgery)：

21、 完整的細(xì)胞減滅術(shù)要求達(dá)到CC-0或CC-1切除。 組織學(xué)根治。癌細(xì)胞根治術(shù)：在根治術(shù)或細(xì)胞減滅術(shù)基礎(chǔ)上，應(yīng)用HIPEC 清除游離癌細(xì)胞、殘余癌組織和亞臨床病灶。 細(xì)胞學(xué)根治

22、。,,腹膜癌指數(shù)（PCI）,,,治療性：腫瘤侵犯漿膜；游離癌細(xì)胞陽性。預(yù)防性：經(jīng)胸腔、腹腔入路的惡性腫瘤手術(shù)都可做預(yù)防性治療。,HIPEC指征,,,,適應(yīng)癥,胃腸外科： 胃癌、結(jié)直腸癌、間皮瘤、黏液腺癌、惡性腹水等；肝膽胰外科： 膽管癌、肝癌腹膜轉(zhuǎn)移、肝癌破裂、胰腺癌等；婦科： 卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、黏液腺癌等；胸外科： 惡

23、性胸水、肺癌、胸膜轉(zhuǎn)移剝脫術(shù)后、間皮瘤、黑色 素瘤、淋巴結(jié)清掃破裂等；泌尿外科： 膀胱癌、腺性膀胱炎、癌前病變等。,,禁忌癥,腹腔廣泛粘連形成無法突破的分隔，腹腔容量<1000 ml；有明顯腎功能不全者； 嚴(yán)重心血管系統(tǒng)病變、生命征不穩(wěn)定患者；晚期惡性腫瘤預(yù)計(jì)生存期不超過兩個(gè)月者；腸梗阻患者；高熱患者等。,,灌注方法,1、術(shù)中開放式灌注： 優(yōu)點(diǎn)：加熱均勻，不會(huì)堵管

24、 缺點(diǎn)：不易保溫，操作復(fù)雜,2、手術(shù)或腹腔鏡后閉合式灌注：優(yōu)點(diǎn)：置管容易，加壓下使腹腔溫度比較均勻， 無化療藥物暴露風(fēng)險(xiǎn)，可多次灌注缺點(diǎn)：容易堵管，規(guī)范操作基本都可解決。,3、穿刺或小切口置管灌注： 適合惡性胸、腹水患者。,,置管方法,1、取腋前線水平置管；2、上腹向下至同側(cè)盆底（緊貼腹壁）；3、下腹向上至膈下（緊貼腹壁）；4、避免引流管置于腸管間；5、有較大創(chuàng)面，引流管末

25、端越過創(chuàng)面；6、同色為一組做出水或入水。,①,②,③,④,,治療參數(shù),胸腔灌注（HITHOC）： 45-48℃，60min，流量：400-600ml/min，容量1500-2000ml；腹腔灌注（HIPEC）： 43℃，60-90min；流量：400-600ml/min，容量2000-4000ml；膀胱灌注（HIVEC）： 45℃，45min，流量150ml/min，容量150-300ml。,,確保療

26、效三要素,完整的減滅：細(xì)胞減滅達(dá)CC-0或CC-1切除；通暢的循環(huán)：溫度均勻、充分吸收熱量；適當(dāng)?shù)幕煟撼浞掷脽嵩雒艉蛥f(xié)同作用。,,灌注前準(zhǔn)備,1、給予吸氧，心電、血氧飽和度監(jiān)測(cè)；2、麻醉下腹部充盈較好，有條件可全麻或靜滴丙泊酚；3、在病房灌注前30min給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物。一般給非那根 50mg、杜冷丁100mg（可先肌注半量，剩余半量視情況 酌情給予）；4、禁食，下胃管；如有必要，留置導(dǎo)

27、尿管。,,用藥原則,1、參考靜脈化療： 按體表面積計(jì)算一次給藥量； 2、順鉑使用必須水化； （單次劑量不超過100mg）；3、不推薦單藥，建議聯(lián)合化療，并 按化療藥物作用性質(zhì)依次給藥；4、每次只用一種化療藥。5、每種藥物只需使用一次量！,,藥物選擇,胃癌： 紫杉醇、泰素帝、奧沙利鉑、順鉑、表柔比星腸癌： 奧沙利鉑、順鉑、絲裂霉素（慎用，且

28、在20mg以內(nèi)）婦科腫瘤： 紫杉醇、泰素帝、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、表柔比星腹膜假性黏液瘤： 奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素、表柔比星肝膽胰腺癌： 紫杉醇、泰素蒂、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素、 表柔比星、吉西他濱,,灌注液選擇,1、惡性胸腹水患者：采用低滲液滅菌注射用水作為灌注液；

29、 腹水可直接參與循環(huán)，不必放出；2、有吻合口的患者：采用等滲液生理鹽水作為灌注液；3、奧沙利鉑、卡鉑和吡柔比星必須用糖水作灌注液。 有腹水可以直接用5%葡萄糖溶解后注入；無腹水患者，采 用5%葡萄糖和等量的蒸餾水作為灌注液（2.5%葡萄糖）。 注意監(jiān)測(cè)血糖變化！,,堵管處理,1、腹腔容量不足：耐受差的患者，在腹腔欠充盈狀 態(tài)即出現(xiàn)腹痛、腹脹。給予鎮(zhèn)靜、止痛藥物，并 耐心

30、與患者溝通配合治療，使腹腔灌注量至少在 2000ml以上；2、凝血塊、壞死組織堵塞：反復(fù)擠壓引流管或測(cè)溫 管處，利用負(fù)壓將堵塞物沖出；3、纖維蛋白凝結(jié)：一般會(huì)形成長(zhǎng)條索狀物漂浮于引 流管內(nèi)。消毒后，將引流管拔出至引流管側(cè)孔處， 再還納腹腔。重復(fù)一兩次后，基本都可以解決。,,常見并發(fā)癥,,低蛋白血癥：首次HIPEC治療因腹膜通透性增加，會(huì)丟失多

31、 量的蛋白。應(yīng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持。水電解質(zhì)平衡失調(diào)：HIPEC過程中，患者體溫會(huì)升高0.5-1℃， 排汗較多。注意補(bǔ)充液體和電解質(zhì)。 一般比正常補(bǔ)液增加500-1000ml。,,吻合口與HIPEC,吻合口瘺：多因吻合不嚴(yán)密、局部供血不良、吻合口有張力或應(yīng) 用吻合器失誤

32、等所致，早期瘺概率1-5%。即使在治療 技術(shù)及理念都屬于頂尖的醫(yī)療中心，吻合口瘺的發(fā)生 也不可避免地保持在一定比例。大量臨床數(shù)據(jù)表明：HIPEC不增加吻合口瘺的幾率。建議： 1、吻合前抗生素液灌洗腸道； 2、持續(xù)胃腸減壓； 3、HIPEC后放完灌注液，避免化療藥物浸泡吻合口； 4、經(jīng)引流管灌入生理鹽水再次沖洗腹腔； 5、有結(jié)直腸吻合口的患

33、者不超過三次，首次灌注后觀察三天。,,質(zhì)量控制,控制對(duì)象： 時(shí)間-溫度曲線，主要監(jiān)測(cè)出體溫度。質(zhì)量特性值： 出體溫度控制在39.5-41℃之間。,,質(zhì)量控制,,臨床應(yīng)用-典型病例,膽囊癌伴腹腔廣泛轉(zhuǎn)移,2015年1月 膽囊及鄰近膽囊床肝組織切除+腹腔各轉(zhuǎn)移灶活檢術(shù)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移并融合成團(tuán)，大網(wǎng)膜、腸系膜多枚粟粒樣種植灶，后腹膜淋巴結(jié)腫大。,資料來源：上海東方肝膽外科醫(yī)院 姜小清,,臨床應(yīng)用-

34、典型病例,術(shù)后第1、3、5天給予三次腹腔熱灌注化療，入體溫度43℃。恢復(fù)良好出院。目前存活、生存時(shí)間10個(gè)月（2015年10月）。,資料來源：上海東方肝膽外科醫(yī)院 姜小清,,臨床應(yīng)用-經(jīng)驗(yàn)分享,進(jìn)展期的生存時(shí)間通過熱療可以獲益；腫瘤突破漿膜面，可考慮行熱灌注化療；嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率少；可能延長(zhǎng)腸道通氣時(shí)間；住院天數(shù)無明顯影響；膽道腫瘤術(shù)后血清總膽紅素雖然較高，仍可行腹腔熱灌注化療，慎重選擇化療藥物；化療方案還需進(jìn)一步的探

35、索。,資料來源：上海東方肝膽外科醫(yī)院 姜小清,,臨床應(yīng)用-典型病例,,劉×× ，男，67歲，晚期胃癌約6×4cm，行姑息性全胃切除術(shù)，腹腔種植性轉(zhuǎn)移，病理：低分化腺癌，LNM 10/13，術(shù)后分期pT3N2M1行HIPEC，43℃- 90分鐘-3次,5-FU 4.0 ，奧沙利鉑 200mg HIPEC前血清： CA199 （u/ml ）365 AFP（ug/ml ）19.4HIP

36、EC后2周血清：CA199 （u/ml ）60↓ AFP（ug/ml ）7.6↓ 5個(gè)月后： CA199 正常,“IV期”胃癌姑息切除術(shù)后,,資料來源：廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 崔書中,,臨床應(yīng)用-典型病例,資料來源：廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 崔書中,胃癌腹膜轉(zhuǎn)移，行CRS+HIPEC療效,,臨床應(yīng)用-典型病例,腹膜轉(zhuǎn)移癌：四次HIPEC治療一周后,資料來源：廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 崔書中,