糖尿病人血脂管理

1、糖尿病人血脂管理,西安市第四醫(yī)院內(nèi)分泌科王文淵,糖尿?。喝虻慕】滴C,中國糖尿病患病率顯著增加,JAMA.2013,310:948發(fā)表的由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院副院長寧光教授等完成的中國成人糖尿病流行與控制現(xiàn)狀研究表明，中國18歲及以上成人糖尿病患病率達11.6%，糖尿病前期率為50.1%。,糖尿病相關(guān)的死亡率逐年升高,,,《ADA/AHA糖尿病患者心血管疾病預(yù)防共識》：除血糖外，還需干預(yù)血脂血壓、體重等多重因素,Diab

2、etes Care 30:162–172, 2007,心血管疾病一級預(yù)防,血壓,血糖,吸煙等其他因素,抗血栓,血脂,體重,,需要關(guān)注糖尿病帶來的哪些威脅？,ADA/AHA. Diabetes Care 2007;30:162–172,,糖尿病,,必須嚴格控制血糖！,,控糖之外更要加強心血管疾病的預(yù)防！,2型糖尿病的大血管病變較微血管病變更為常見,,,,,,,,,9%,0,5,10,15,20,25,糖尿病確診人群9年內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生比例

3、（%）,Adapted from Turner R et al Ann Intern Med 1996;124:136-145.,n=5102,,大血管病變,微血管病變,,,,20%,n=5102,大血管病變是微血管病變的2倍,大血管并發(fā)癥是糖尿病患者的主要死亡原因,,,,冠心病，卒中和外周血管病其它,67%,33%,Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.Morri

4、sh NJ et al. Diabetologia2001;44(suppl 2):s14-21.,2 型糖尿病病人52%死于心血管并發(fā)癥，11%死于糖尿病腎病。1 型糖尿病病人44%死于心血管并發(fā)癥，21%死于糖尿病腎病。,糖尿病患者的死亡原因構(gòu)成,UKPDS研究顯示：LDL-C和HDL-C水平與冠心病風險密切相關(guān),80%的2型糖尿病患者伴有血脂異常,糖尿病患者血脂異常的特點：,升高,甘油三酯(TG),升高或正常；LDL-C亞

5、型小而密LDL比例增高,LDL-C,降低,HDL-C,2. Drexel H, et al. Diabetes Care 2005;28;106-114.,CODIC-2：中國2型糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)病率,Chen Xingbao, Chinese Health Economics 2003. Tang Ling, China Diabetic Journal 2003.,患者（%）,并發(fā)大血管疾病會大幅降低糖尿病患者生存率,LUC

6、INDA WHITELEY,et al. Diabetes Care 2005;28:1588–1593.,,,,,,,,,0 5 11 16 22 27,0.0,0.2,0 5 11 16 22 27,0.0,0.2,

7、0.4,0.6,0.8,1.0,1 DM+CHD+ 2 DM+CHD- 3 DM-CHD+ 4 DM-CHD-,0.4,0.6,0.8,1.0,生存率,生存率,4,3,2,1,4,3,2,1,男性,女性,血脂管理對糖尿病患者預(yù)防大血管事件意義重大,…,,,,…,A-A1C,B-BP,C-Cholesterol (LDL),其他危險因素包括吸煙、肥胖、體力活動不足等。,（2006）胰

8、島素治療率50%,（2006）高血壓治療率52%,（2006）他汀治療率17%,26項隨機研究，共170 000例患者數(shù)據(jù)，其中DM患者32210 例(19%),,20%,治療1年，LDL-C每↓ 1mmol/L大血管事件風險,Lancet 2010; 376: 1670–81,針對T2DM患者（積極降LDL-C治療的薈萃分析）：降低LDL-C的血脂管理可帶來心血管事件風險的降低,1.Grundy SM,et al. Circul

9、ation. 2004;110:227-239.2.中華心血管病雜志. 2007;35(5):390-409.3. European Heart Journal 2011;32:1769–1814. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-635. 中國2型糖尿病防治指南（2010）：北京大學醫(yī)學出版社,各大權(quán)威指南：LDL-C是糖尿病患者血脂干預(yù)的首要目標,Strong Heart Stud

10、y研究顯示：HDL-C水平降低，心血管疾病風險顯著增加,,20,BV Howard. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000;20:830.,4.549位受試者（2034例糖尿病患者）,冠心病風險隨著TG水平的增高而增高,Castelli WP. Am J Cardiol. 1992;70:3H-9H.,4S研究證明：血脂三聯(lián)征患者（ LDL↑、TG↑、HDL

11、↓）冠心病風險增加,,血脂三聯(lián)征患者無事件存活率更低,,血脂三聯(lián)征安慰劑組主要冠脈事件為35.9%單純LDL-C升高安慰劑組主要冠脈事件為20.8%,Christie M et al.Circulation 2001;104;3046-3051.,UKPDS研究顯示：LDL-C、HDL-C分別是糖尿病患者冠心病危險的第一位和第二位預(yù)測因素,A Bolam et al. BMJ 1998; 316 : 805.,,多因素分析后危險因素

12、模式,2013 ACC/AHA膽固醇治療指南：他汀治療的目標是降低ASCVD事件,基于高質(zhì)量RCT，指南明確了他汀治療的目標：目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C達到某個目標值或減少動脈粥樣硬化。,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,Stone NJ, et al. Journal of the American College of C

13、ardiology (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002,糖尿病血脂異常的特征及與心血管危險的相關(guān)程度,,TG水平上升LDL-C在平均水平至中度上升小而密的顆粒致粥樣硬化的脂蛋白顆粒乳糜微粒和極低密度脂蛋白(VLDL)殘粒異常的殘粒構(gòu)成伴有載脂蛋白(Apo) CIII的上升低水平HDL-C小而密的顆粒,,,UKPDS心血管危險因素回歸分析 ? CHD危險％ LDL-C ? 1

14、mmol/L 57 HDL-C ? 0.1 mmol/L –15 SBP ?10 mmHg 15 HbA1c?1% 11“Triglyceride concentration was a risk factor for coronary artery disease after adjustment for age and sex, but it was not an independent risk

15、factor when the other variables were included in the model.”Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.,LDL-C, HDL-C和TG水平都與糖尿病患者的冠心病風險顯著相關(guān),UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; HbA1c = hemoglobin A1c.Turner RC,

16、et al. BMJ. 1998;316:823-828.,思 考,因此什么是DM患者血脂干預(yù)首要控制指標？如何選擇藥物依據(jù)？,*然而, 緩釋煙酸對于糖尿病患者高血糖癥的影響較輕.21. Isles CG et al. QJM. 2000;93:567-574. 2. Guyton JR. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:1385-1398. Isles CG et al.

17、 Q J Med. 2000;93:567-574,,血脂治療藥物,不同類別調(diào)脂藥的療效,+++：強效 ++：中效 +：弱效 -：無效,趙水平.降脂藥物臨床療效評價.實用藥物與臨床2006;9:67-70.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.,糖尿病患者冠心病一級預(yù)防臨床試驗 (主要為他汀研究),* 根據(jù)病史? 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他為亞

18、群分析? 均值 30 mg/d§ 1或2型糖尿病,,糖尿病患者冠心病二級預(yù)防的臨床試驗 (主要為他汀研究),* 在4D和VA-HIT研究中包括卒中? 根據(jù)病史? 根據(jù)病史或血糖?126 mg/dL¶ 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他為亞群分析,§ 1或2型糖尿病 || 血管影像學研究,針對糖尿病患者（CTT 2008糖尿病人群Meta分析）他汀治療降低LDL-C可帶來心血管事件風險的降低,

19、CTT薈萃分析結(jié)果顯示：主要冠脈事件風險降低22%冠脈血運重建風險降低25%卒中風險降低21%主要血管事件風險降低21%,,,,,LDL-C每降低1mmol/L,,Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Lancet 2008;371:117–25.,14項他汀隨機研究，18,686名糖尿病患者(T2DM 17,220名),Lancet 2008; 371:

20、 117-125,糖尿病類型,性別,年齡,是否降壓治療,BMI,收縮壓,舒張壓,吸煙狀況,eGFR,CV風險,無論何種糖尿病患者均從積極他汀治療中獲益（CTT 2008糖尿病人群Meta分析）,權(quán)威指南：糖尿病患者應(yīng)積極啟用他汀類藥物降低LDL-C,LDL-C達標治療策略：推薦他汀治療對于未合并心血管疾病的患者，血脂干預(yù)的首要目標為LDL-C<100mg/dL（2.6mmol/L）對于合并心血管疾病的患者，血脂干預(yù)的首要目

21、標為LDL-C<70mg/dL（1.8mmol/L）,,,2012 ADA 指南,在進行調(diào)脂治療時，應(yīng)將降低LDL-C作為首要目標。所有已罹患心血管疾病的糖尿病患者都應(yīng)使用他汀類調(diào)脂藥，以使LDL-C降至80mg/dl (2.07mmol/L)以下或較基線狀態(tài)降低30%～40%。,,,2010 中國2型糖尿病防治指南,權(quán)威指南：糖尿病患者應(yīng)積極啟用他汀類藥物降低LDL-C,,他汀發(fā)展歷史,洛伐他汀,美降脂（默克）1987,氟

22、伐他汀,瑞舒伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,來適可 （諾華）1997,普固拉 （施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn) （日本三共）2004,舒降之（默沙東）1997,立普妥（輝瑞）2000,可定（阿斯利康）2007,,,,,,,美降脂（默克）1987,普固拉 （施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn) （日本三共）2004,立普妥（輝瑞）2000,普固拉 （施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn) （日本三共）2004,立普妥（輝瑞）200

23、0,美降脂（默克）1987,來適可 （諾華）1997,美降脂（默克）1987,舒降之（默沙東）1997,來適可 （諾華）1997,美降脂（默克）1987,普固拉 （施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn) （日本三共）2004,舒降之（默沙東）1997,來適可 （諾華）1997,美降脂（默克）1987,立普妥（輝瑞）2000,普固拉 （施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn) （日本三共）2004,舒降之（默沙東）1997,來適可

24、（諾華）1997,美降脂（默克）1987,可定（阿斯利康）2007,立普妥（輝瑞）2000,普固拉 （施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn) （日本三共）2004,舒降之（默沙東）1997,來適可 （諾華）1997,美降脂（默克）1987,HMG輔酶A還原酶,,,甲羥戊酸（內(nèi)源性膽固醇）,減少血漿 膽固醇,肝細胞表面LDL受體的數(shù)量,HMG輔酶A,,他汀類： HMG-CoA 還原酶抑制劑,肝細胞表面的特異LDL受體

25、，是脂蛋白循環(huán)的VLDL殘粒及LDL清除的主要途徑。而LDL受體的活性及合成LDL受體的速度與細胞內(nèi)膽固醇的含量呈反比。 人體及動物實驗表明， HMG-CoA還原酶抑制劑能使細胞內(nèi)膽固醇含量減少，從而刺激細胞合成LDL受體加速，使細胞膜LDL受體數(shù)目增多及活性增強，導(dǎo)致血中VLDL殘粒及LDL的清除加速。,他汀類藥物作用機理,親和力量2000-20000倍,HMG-CoA：3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A,Circulation.200

26、8;117(19):2458-2466.,升高HDL-C與動脈粥樣硬化的逆轉(zhuǎn)相關(guān),HDL-C變化與QCA分析的管腔直徑的變化密切相關(guān),CCAIT安慰劑,PLACI安慰劑,MAAS安慰劑,CCAIT洛伐他汀,PLACI普伐他汀,MARS安慰劑,MAAS辛伐他汀,MARS洛伐他汀,LCAS安慰劑,LCAS氟伐他汀,病變進展,病變消退,ASTEROID瑞舒伐他汀,平均HDL-C (mg/dL),QCA分析的管腔直徑狹窄的

27、變化百分比（%）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.2,40,0.8,0.4,0,- 1.2,- 0.8,45,50,,,,,,,,,,,,,,,發(fā)表在《Circulation》中一篇覆蓋2528例病人的他汀研究的薈萃分析表明：當他汀類藥物顯著降低LDL-C并升高HDL-C達7.5%時，才能真正逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊,,,安慰劑他汀,常規(guī)劑量他汀可以滿足中國絕大多數(shù)患者的降脂需求,他汀類的選用應(yīng)根據(jù)給藥前具體患者的TC、LD

28、L-C水平和該要求患者治療的目標值間的差距，選用恰當?shù)乃》N類和劑量。如需用他汀劑量不大，可以直接采用；如所需劑量較大，也可以先用不大的劑量，以后調(diào)整。,13. 中華心血管病雜志 2010;38(4):294-297.,現(xiàn)有他汀降低LDL-C水平30%-40%所需劑量（標準劑量）,中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.,《新英格蘭雜志》對2013 ACC/AHA膽固醇治療指南的

29、臨床實用解讀：更清晰定義“高強度他汀”,,高強度他汀治療：平均每日劑量降低LDL-C≥50%。推薦：阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg中等-高強度他汀治療：平均每日劑量降低LDL-C 30-50%。推薦：阿托伐他汀10mg-20mg瑞舒伐他汀5mg-10mg辛伐他汀20mg-40mg普伐他汀40mg-80mg；洛伐他汀40mg；氟伐他汀(緩釋) 80mg氟伐他汀40mg 一日兩次匹伐他汀2mg

30、-4mg,Keaney JF, et al., New England Journal of Medicine, Nov. 2013. DOI: 10.1056/NEJMms1314569,*瑞舒伐他汀40mg在中國未被批準且禁用于亞裔人群,大劑量他汀與常規(guī)劑量他汀相比：臨床獲益相似，但不良反應(yīng)卻大大增加,JAMA，November 16,2005-vol 294,常規(guī)劑量他汀耐受性更佳,21. Silva M, et al. Clin

31、 Ther 2007;29:253-260.,大劑量治療更佳,中等劑量治療更佳,,,,大劑量他汀增加新發(fā)糖尿病的風險,一項納入5項臨床研究，32,752名患者平均4.9年數(shù)據(jù)的薈萃分析結(jié)果顯示：大劑量他汀與常規(guī)劑量他汀相比增加12%糖尿病發(fā)生風險,22. David P, et al. JAMA 2011;305(24):2556-2564.,,,,1.一般副作用消化系統(tǒng)反應(yīng)(如惡心、便秘、腹瀉)以及頭昏、皮疹等，但癥狀往往較輕，

32、大多能耐受，很少需停藥，若停藥，不良反應(yīng)均能消失。也有報道服用他汀類藥物早期的副作用明顯，隨著用藥時間的延長，癥狀可逐漸自行緩解。,他汀安全性（一）,他汀安全性（二）,2.他汀類藥物與肌損害SPARCL研究中LDL-C 降低幅度超過50%患者的亞組分析表明：缺血性卒中風險及冠脈事件降低的同時肌溶解的風險不增加。臨床試驗中應(yīng)用他汀治療的患者肌肉癥狀發(fā)生率為1.5%～3.0%。FDA不良事件報告系統(tǒng)(AERS)數(shù)據(jù)顯示，

33、每百萬例服用他汀類藥物者肌病發(fā)生為0.3～2.2例，橫紋肌溶解癥為0.3～13.5例。Thompson 等對以往所有的他汀類藥物隨機、安慰劑對照臨床研究進行了meta分析，共包含83858例患者，他汀治療組患者共有49 例發(fā)生肌病，其中7例發(fā)生肌溶解；而安慰劑對照組共有44 例發(fā)生肌病，其中5例出現(xiàn)肌溶解，兩組差異沒有統(tǒng)計學意義。,與他汀類藥物相關(guān)的肌損害可表現(xiàn)為：輕微的肌痛或肌無力，不伴肌酸激酶（CK）增高；出現(xiàn)肌痛，

34、肌無力或痙攣,且CK>10×ULN（正常值上限）時診斷為他汀相關(guān)性肌病；橫紋肌溶解癥，為肌病的嚴重階段，可引起急性腎衰竭。目前對橫紋肌溶解癥的診斷依據(jù)為服用他汀類藥物后出現(xiàn)：肌無力、肌痛、跛行；CK>10×ULN；肌電圖（EMG）示肌源性損害；肌肉活檢為非特異性炎癥性改變；尿中出現(xiàn)肌球蛋白。,他汀安全性（三）,ACC/AHA/NHLBI關(guān)于他汀類藥物安全性的建議明確提出了肌病易感性因素,

35、他汀相關(guān)性肌病多見于：1）老年(尤其> 80 歲)；2）體形瘦小虛弱；3）患多系統(tǒng)疾病(如慢性肝腎功能不全、尤其糖尿病腎病);4）已經(jīng)聯(lián)合應(yīng)用多種藥物;5）圍手術(shù)期;6）合用以下藥物或食物:貝特類藥物(尤其吉非貝齊) 、維拉帕米、胺碘酮、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥、環(huán)孢菌素、酗酒;7）劑量過大；8）既往他汀相關(guān)性肌病病史或家族史。,為了避免可能發(fā)生的不良反應(yīng)，治療前應(yīng)了解病人有無上述易患因素；慎重或避免聯(lián)合用藥

36、；在服用他汀期間出現(xiàn)肌痛、肌無力或褐色尿等癥狀時及時就診，檢測CK。如果發(fā)生或高度懷疑肌病，應(yīng)立即停止他汀治療。,服用他汀類藥物后，肌酸激酶（CK）升高怎么辦？,若升高小于正常上限5倍，應(yīng)將他汀類藥物減量。 若升高大于正常上限5倍以上，應(yīng)減量或停藥。 嚴密監(jiān)測CK，同時應(yīng)排除可引起CK升高的藥物或其它因素，如劇烈運動、肌肉損傷等。,他汀安全性（四）,他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點：3.他汀類藥物與肝損害 發(fā)生率約1%～2%。

37、多發(fā)生在開始用藥的3個月之內(nèi)。多為一過性，且呈劑量依賴性。在減少用藥劑量或停藥后可恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。持續(xù)性升高的不超過1.2%，導(dǎo)致停藥的約為0.7%。,他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常的處理,他汀所致無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高：輕度升高小于正常上限3倍（多數(shù)），此時不需減少劑量，但需要密切觀察轉(zhuǎn)氨酶的變化。嚴密監(jiān)測肝功能，并同時加用保肝藥物和輔酶Q10。若升高大于正常上限3倍以上，應(yīng)立即停藥，并加用保肝藥物治療。肝功能不全癥患者：不管轉(zhuǎn)

38、氨酶高低及其成因，均應(yīng)立即停藥并轉(zhuǎn)肝病科處理。單純轉(zhuǎn)氨酶升高不是肝功能損害的證據(jù)，如轉(zhuǎn)氨酶升高的同時伴有肝腫大、膽紅素升高等或者轉(zhuǎn)氨酶>10倍，則認為出現(xiàn)了他汀類藥物的肝毒性，需減量或停藥。停藥以后ALT一般在2～3 個月內(nèi)可恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。慢性肝病或代償性肝硬化患者：并不禁用他汀類藥物，可繼續(xù)使用他汀，只有急性肝功能衰竭或失代償性肝硬化才是他汀的禁忌證。聯(lián)合使用保肝藥物(如易善復(fù)、水林佳、甘利欣)可能有助于醫(yī)患溝

39、通及減少醫(yī)療糾紛。,他汀安全性（五）,4.他汀類藥物與腎功能在目前美國FDA批準使用的劑量范圍內(nèi)，未見他汀類藥物引起腎損害，包括蛋白尿、血尿、腎小球損害、腎功能不全、急、慢性腎功能衰竭。慢性腎臟疾病患者大多是心腦血管疾病的高危人群，一般更需要他汀類藥物治療，此類患者并不禁用他汀，當然，使用他汀時應(yīng)根據(jù)腎功能不全的嚴重程度進行劑量調(diào)整。,安全有效推廣應(yīng)用他汀,當前我國他汀應(yīng)用的問題:

40、 不足--------應(yīng)用面不夠廣 積極 不規(guī)范-----安全掌握不夠 謹慎指南要求嚴格注意事項治療:根據(jù)不同對象進行危險估計，設(shè)定起治水平和治療目標值按降脂強度和安全性合理選用藥物達標或降低LDL-C達3

41、0-40%選擇他汀單藥或與其他藥物合并應(yīng)用起用前后檢查肌酶和肝酶,嚴密觀察肌肉癥狀合理安排劑量,不宜追求高效而盲目加大劑量,,1.開始藥物治療時 血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等),6-12月復(fù)查一次,調(diào)整劑量或藥品種類或聯(lián)合用藥；4-8周復(fù)查,達標安全,2. 4~8周復(fù)查 6-12月復(fù)查一次,降脂治療過程中的安全性監(jiān)測,,血脂、AST、ALT、CK達標,4~8周復(fù)查