腦缺血側(cè)枝循環(huán)治療

1、腦側(cè)枝循環(huán)與缺血性卒中,腦側(cè)枝循環(huán)的定義與背景腦側(cè)枝循環(huán)的分級病理狀態(tài)下常見側(cè)支血管的變化腦側(cè)枝循環(huán)的影像學檢查與評估腦側(cè)枝循環(huán)治療的目標和可能的策略丁苯酞在改善腦側(cè)枝循環(huán)中的價值,一、定義與背景,廣義的腦側(cè)支循環(huán)是指當某一血管的功能發(fā)生障礙時，維持腦內(nèi)血流的輔助血管網(wǎng)絡(luò)，包括動脈側(cè)支循環(huán)和靜脈側(cè)支循環(huán)。但通常所講的腦側(cè)支循環(huán)是指當供血動脈嚴重狹窄或閉塞時，血流可以通過其他血管（側(cè)支或新形成的血管吻合）到達缺血區(qū)，使缺血組織

2、得到不同程度的灌注代償。腦側(cè)支循環(huán)作為腦儲備能力之一的結(jié)構(gòu)儲備，側(cè)支循環(huán)的核心為側(cè)支血管的存在、發(fā)生、形成與募集。,側(cè)支循環(huán)的路徑——是決定是否發(fā)生或什么時候發(fā)生卒中的基本因素 [1]。側(cè)支循環(huán)不僅影響溶栓治療的臨床結(jié)局，也是許多干預(yù)治療措施的療效決定因子。遺憾的是，側(cè)支循環(huán)并未能引起研究者們的真正重視，對其病理生理及治療潛能的認識未隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展而取得突破性進展，臨床亦未出現(xiàn)靶向側(cè)支循環(huán)的有效治療方法與手段。,,在經(jīng)歷了神經(jīng)

3、保護研究的失望與溶栓治療等卒中干預(yù)措施的遺憾后，在體循環(huán)側(cè)支治療策略成功的啟發(fā)下，人們重又把目光投向了腦側(cè)支循環(huán)，這在2007年的國際卒中大會上即可見一斑，這次會議上專門為側(cè)支循環(huán)設(shè)立了三個分會場。,二、側(cè)枝循環(huán)的分級,動脈側(cè)支循環(huán)可以來自硬膜內(nèi)、硬膜或硬膜外血管，根據(jù)開放層次大致可分為三級：一級側(cè)支循環(huán):主要由Willis環(huán)的血管構(gòu)成二級側(cè)支循環(huán):眼動脈、軟腦膜及其他相對較小的側(cè)支與側(cè)支吻合三級側(cè)支循環(huán):通過血管發(fā)生和血管生成等

4、方式產(chǎn)生的新生供血血管,1．一級側(cè)支血管——Willis環(huán),Willis環(huán)是顱內(nèi)最重要的側(cè)支代償途徑，它將兩側(cè)半球和前、后循環(huán)聯(lián)系在一起。前交通動脈平衡兩側(cè)大腦前部區(qū)域的血液供應(yīng)。后交通動脈可為前、后循環(huán)提供側(cè)支代償。,1．一級側(cè)支血管——Willis環(huán),1．一級側(cè)支血管——Willis環(huán),1．一級側(cè)支血管——Willis環(huán),1．一級側(cè)支血管——Willis環(huán),Willis環(huán)完整且各血管發(fā)育均衡者不足一半，多數(shù)存在變異[2]。

5、 約50％人群的Willis環(huán)至少一條動脈缺如或發(fā)育不良（很小或未完全發(fā)育）, 這種變異減弱了其側(cè)支代償能力，導致患者卒中或短暫腦缺血發(fā)作風險增加[3]。,常見的Willis環(huán)解剖變異及比例,單側(cè)動脈缺如者圖中未特指側(cè)別，也可發(fā)生在另一側(cè),有學者將Willi環(huán)形態(tài)分為4種類型:Ⅰ型：Willis環(huán)完整；Ⅱ型：Willis環(huán)前循環(huán)完整,后循環(huán)不完整；Ⅲ型：Willis環(huán)后循環(huán)完整,前循環(huán)不完整；Ⅳ型：Willis環(huán)前、后循

6、環(huán)均不完整?！　?jù)研究統(tǒng)計，常見的Willis環(huán)解剖變異及比例如圖1所示[2]。但由于檢查手段與研究方法等的不同，各種變異所占比例在不同報道中略有差異[1,4,5]。此外，Willis環(huán)側(cè)支代償血管可能隨需求變化呈現(xiàn)動態(tài)行為（圖2），如以前發(fā)育不全的節(jié)段逐漸延長，或者偶爾某部分退化[6]。,1．一級側(cè)支血管——Willis環(huán),圖2　MCA狹窄后MRA掃描示大腦后動脈管腔明顯呈進行性改變,１７床：女,62歲.有高血壓病史15年。左下肢麻

7、木無力3天入院，發(fā)病后癱瘓呈進行性加重，入院時神志清，右面舌中樞性癱，右偏癱0級。腦CT證實為右額葉梗死，腦MRA顯示右ACA閉塞，右MCA高度狹窄，A1段缺如,２．二級側(cè)支血管,2.1 軟腦膜血管吻合,軟膜血管來自大腦前、中、后動脈分支到達皮質(zhì)表面所形成的軟腦膜動脈網(wǎng)。依據(jù)管徑將軟膜血管分為4組： (1)260～280 μm中央動脈 (2)150～180 μm的周圍動脈 (3)分支刷毛樣小動脈

8、 (4)管徑明顯減小的另一型皮質(zhì)小動脈。 　　腦皮質(zhì)血管終末支間亦存在吻合。軟腦膜支吻合有兩種主要類型： (1)大管徑的端-端吻合，管徑25～90 μm不等； (2)小管徑的直線型吻合，平均管徑10 μm [7]。,2.2 皮質(zhì)內(nèi)血管吻合,皮質(zhì)內(nèi)血管由軟腦膜動脈的各級分支及其終支呈直角垂直穿入腦皮質(zhì)而形成，據(jù)穿入的深度，將皮質(zhì)內(nèi)動脈分為皮質(zhì)短動脈、皮質(zhì)中動脈、皮質(zhì)長動脈、皮質(zhì)下

9、動脈和髓質(zhì)動脈，這些動脈在皮質(zhì)內(nèi)分布范圍各有側(cè)重[8]。 有學者認為皮質(zhì)內(nèi)動脈吻合不存在，但有較多學者提出皮質(zhì)內(nèi)有血管吻合，并且在預(yù)防皮質(zhì)微血管梗死中可能發(fā)揮著重要的作用。,,2.3硬腦膜與軟腦膜血管間的吻合,經(jīng)皮質(zhì)血管可因軟腦膜與硬腦膜血管相吻合提供更多的腦組織血供，以皮質(zhì)及皮質(zhì)下受益為主。 腦膜中動脈與ACA,MCA,PCA皮質(zhì)終末支的吻合 大腦鐮前動脈與ACA的吻合 腦膜后動脈

10、與SCA,PICA間的吻合等。 當腦組織供血動脈狹窄或閉塞時，該類吻合可一定程度提供吻合支鄰近的腦組織血流。,,2.４ 顱內(nèi)外血管的吻合,顱外代償可通過相關(guān)的肌支及穿支向腦組織提供側(cè)支灌注，主要有：頸外動脈上頜內(nèi)動脈分支和面動脈的終末支與眼動脈間的吻合為主，翼管動脈可直接溝通頸內(nèi)、外動脈；枕動脈既可在頸外動脈與椎動脈間架起血管“橋梁”，又可經(jīng)乳突及頂骨穿支與顱內(nèi)血管建立聯(lián)系；而顳淺動脈、圓孔動脈等也可提供額外側(cè)支血流

11、[9]。,,３．三級側(cè)支血管,三級側(cè)支血管:　　通過血管發(fā)生和血管生成等方式產(chǎn)生的新生供血血管，依腦動脈狹窄或閉塞的速度、部位、年齡、治療等不同其產(chǎn)生的速度、數(shù)量而不同。,正常情況下，腦兩側(cè)及前后循環(huán)的血液壓力相近，前、后交通動脈僅作為具有代償潛力的血管而存在。當某局部腦血流量改變，壓力平衡遭破壞，血流可經(jīng)Willis環(huán)改變流向、重新分配以獲得新的平衡。Willis環(huán)被認為是頸動脈疾病的重要側(cè)支代償來源。頸內(nèi)動脈阻塞患者能通過Wil

12、lis環(huán)的前交通動脈和同側(cè)后交通動脈的側(cè)支代償來維持腦灌注壓、滿足代謝需求[10-18]，如Willis環(huán)完整的比例較高，良好的側(cè)支循環(huán)可有效降低該類患者半球卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的危險性。,３.1 頸內(nèi)動脈狹窄或閉塞,三、病理狀態(tài)下常見側(cè)支血管的變化,經(jīng)Willis環(huán)代償有4種方式： (1)僅由雙側(cè)A1段及前交通動脈代償；(2)僅由后交通動脈代償；(3)由前、后交通動脈共同代償；(4)無代償。,圖5 單側(cè)ICA阻塞、對側(cè)IC

13、A狹窄＜70％時同側(cè)Willis環(huán)側(cè)支的4種代償模式。注：A1段即為大腦前動脈的A1段,研究發(fā)現(xiàn)[19，20]，僅血管直徑＞1 mm時才能有效提供頸動脈狹窄時的側(cè)支血流，這也是許多學者將圖像上直徑＞1 mm的血管定為側(cè)支循環(huán)存在并開放的原因。較粗的后交通動脈(直徑＞1 mm)可預(yù)防同側(cè)頸內(nèi)動脈閉塞引起的分水嶺梗死[21]及大腦后動脈或其分支栓塞引起的枕葉梗死[22]。有學者認為，頸內(nèi)動脈狹窄或閉塞時只有后交通動脈與缺血性腦梗塞的發(fā)

14、生有特征性聯(lián)系，前交通動脈對是否發(fā)生梗死影響不大[23]。,此外，Willis環(huán)不能滿足需求時則可通過眼動脈“攝取”來自頸外動脈的血液建立側(cè)支代償[24，25]。嚴重頸動脈系統(tǒng)狹窄或閉塞時，枕動脈可在顱外將之與椎基底動脈系統(tǒng)建立聯(lián)系。,相對大腦前、后動脈，大腦中動脈是研究較多的腦內(nèi)大動脈。目前認為，大腦中動脈近段栓塞后，軟腦膜支吻合可在大腦中動脈閉塞后10 s內(nèi)迅速募集形成（圖8、9），主要通過來自大腦前動脈、亦可來自大腦后動脈的血流逆

15、灌來實現(xiàn)大腦中動脈皮層供血區(qū)的灌注（圖10）[32]。,3.2 大腦中動脈近端栓塞,圖9　DSA顯示的軟腦膜側(cè)支,,,,男患, 47歲，有高血壓病史多年，在發(fā)作2次右頸內(nèi)動脈系統(tǒng)TIA后發(fā)生腦分水嶺梗死，臨床表現(xiàn)為左側(cè)肢體純運動性輕偏癱,肌力3-4級。MRA發(fā)現(xiàn)右側(cè)大腦中動脈M2段的2支閉塞，DSA證實MRA的檢查結(jié)果，右大腦半球的大部分由右大腦前動脈的軟腦膜支反流供血。,,大腦中動脈分支亦有約半數(shù)血管可能發(fā)生逆灌進行血供的重新分配（圖

16、11）[31]。至于皮層下的基底部位有無側(cè)支代償或代償?shù)臋C制與能力如何，受現(xiàn)今的影像學手段及實驗方法的限制[31]，尚未明了。一般認為，基底節(jié)區(qū)側(cè)支代償少，故動脈近段一旦栓塞就會發(fā)生不可逆的梗死[26]。,,圖11　大腦中動脈栓塞后，雙光子激光掃描血管成像（TPLSM）觀察到的側(cè)支募集示意圖注：箭頭所指為血流方向，紅色表示逆行，紅叉為栓塞處；數(shù)值為血流速，基線時為正,,軟腦膜支吻合支的存在形式及開放程度等與腦血管狹窄或閉塞的形成速度

17、及狹窄程度等相關(guān)。即除與先天腦血管發(fā)育完善程度主要相關(guān)外，也與血壓、血液黏度及流經(jīng)可提供側(cè)支代償?shù)哪X血管血流量等相關(guān)[31]。如在缺血伊始即被募集，且血流充足，則原來很細的血管可重塑成較大的供血血管[33]。,3.３ 皮層小動脈單處栓塞,皮質(zhì)表面小動脈栓塞后，1 s內(nèi)即發(fā)生栓塞小動脈的第一分支即中央分支內(nèi)的血流逆灌，維持著栓塞下游區(qū)域的血液灌注（圖6）。,圖6　頂葉表層單一小動脈栓塞后下游血流方向改變表明存在側(cè)支血管募集,3.４皮層表面

18、小交通動脈栓塞,（圖7）：(1)栓塞小動脈與其他動脈呈環(huán)狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)接時，募集栓塞下游第一分支，代償血液來自與栓塞動脈平級動脈；(2)栓塞小動脈與其他動脈呈樹枝狀連接時，下游第一分支及部分更遠端的分支，血液來自栓塞的上游血管參與側(cè)支代償，同級血管則不參與；(3)如果栓塞位于2個較大動脈分支的匯合處下游，則栓塞下游的血管與上游血管之一都可被募集，參與逆灌代償。不管側(cè)支血管如何募集，皮層的側(cè)支血流可來自經(jīng)由軟腦膜吻合支的大腦前動脈的血液，

19、亦可來自MCA其他分支，甚至硬腦膜血管。,圖7　皮質(zhì)表面單一小動脈局部栓塞后，雙光子激光掃描血管成像（TPLSM）觀察到的的側(cè)支募集示意圖注：箭頭所指為血流方向，紅色表示逆行，紅叉為栓塞處；數(shù)值為流速,,圖7　皮質(zhì)表面單一小動脈局部栓塞后，雙光子激光掃描血管成像（TPLSM）觀察到的的側(cè)支募集示意圖注：箭頭所指為血流方向，紅色表示逆行，紅叉為栓塞處；數(shù)值為流速,,CTA、MRA及DSA等可較準確觀察Willis環(huán)各組成血管及頸內(nèi)動脈

20、的管徑、外形、分布及走向等；DSA檢查可以明確顯示血流方向，對前、后交通動脈有無開放及代償范圍、程度等作出判斷；TCD可檢測主要血管的血流速、峰值、搏動指數(shù)等，在認識Willis環(huán)在腦血流動力學方面，如血流重新分配、大腦半球間及前后循環(huán)間側(cè)支代償?shù)?，具有一定意義。,１．一級側(cè)支循環(huán)的評估,四．腦側(cè)枝循環(huán)的影像學檢查與評估,Xe-CT、SPECT、PET、CT灌注、MR灌注成像等都可通過觀察腦血流來推測側(cè)支狀態(tài)，但不能判定側(cè)支血流來源

21、。動脈血流平均通過時間（MTT）延長可能是側(cè)支存在的指征。其他如傳統(tǒng)CT、MRI中血管增強亦可能提示側(cè)支血流，MRI的FLAIR序列可有側(cè)支表現(xiàn)（圖12），但這些都為間接證據(jù)。,２．二級側(cè)支循環(huán)的評估,近有研究表明，雙光子激光掃描微血管成像（TPLSM）可顯示皮層表面的小動脈管徑及血流方向[31]；有學者發(fā)現(xiàn)超早期卒中患者溶栓前存在MRA“延遲灌注征”，并認為是軟腦膜側(cè)支血流的標志[37]；,CTA源圖像（CTA-SI）可在造影劑

22、到達腦血管過程中的某個特定時期（即CTA后處理）可生動地顯示腦血管結(jié)構(gòu)（包括Willis側(cè)支、眼動脈及軟腦膜小血管），觀察側(cè)支血流的范圍[34-36]。,,動態(tài)磁敏感對比增強灌注加權(quán)成像（DSC-PWI）能提供非侵襲性、生理狀態(tài)下的腦組織微循環(huán)血供圖, 通過計算了解正常腦組織及病損組織的局部血流動力學狀態(tài)，并證實了遲發(fā)性再灌注區(qū)與半暗帶的解剖結(jié)構(gòu)重疊，佐證了側(cè)支代償?shù)囊饬x[30]。給予吸入CO2、注射乙酰唑胺、屏氣等擴血管刺激后，用T

23、CD檢測腦血管反應(yīng)性可提供血管反應(yīng)性及側(cè)支狀態(tài)方面的信息。但TCD的結(jié)果及結(jié)果解讀受操作者影響較大，且有顳窗限制。,３．三級側(cè)支循環(huán)的評估？,當前的血管成像分級標準不夠細化，可操作性不強，其中應(yīng)用較廣泛的是美國介入和治療神經(jīng)放射學學會和介入放射學學會制定的側(cè)支血流分級系統(tǒng)（表1），后又有學者將之簡化（表2）,美國介入和治療神經(jīng)放射學學會和介入放射學學會制定的側(cè)支血流分級系統(tǒng),側(cè)支代償分級與梗死發(fā)生率的關(guān)系,有癥狀的嚴重頸動脈

24、狹窄患者中，接受藥物治療后無側(cè)支代償者的2年內(nèi)卒中風險為27.8％，而有側(cè)支代償者為11.3％，二者差異顯著；　　有側(cè)支代償者發(fā)生TIA的風險也大大低于無側(cè)支者。　　手術(shù)（介入或顱內(nèi)外動脈吻合）后側(cè)支代償對腦缺血發(fā)病率的影響尚未顯示出統(tǒng)計學意義，但有側(cè)支者預(yù)后優(yōu)于無側(cè)支者的趨勢相當明確[38]。,,五、腦側(cè)枝循環(huán)治療的目標和可能的策略,側(cè)枝循環(huán)治療的目標,保護側(cè)支血管,血管保護是近10年中形成發(fā)展起來的一個與腦保護迥異的概念如何保

25、護腦缺血后側(cè)支血管結(jié)構(gòu)和功能的完整性是建立良好側(cè)支代償?shù)南葲Q條件血管內(nèi)皮功能失調(diào)足以影響急性缺血性腦卒中最終的組織損傷程度血管保護措施被定義為促進內(nèi)皮功能以及阻抑血管平滑肌細胞增殖、炎癥反應(yīng)、血栓形成和內(nèi)皮凋亡的措施,血管保護策略目的是維持了缺血后腦血管結(jié)構(gòu)的完整，還可以預(yù)防腦梗死后繼發(fā)水腫、出血，也是促進康復(fù)的合理方法。目前已發(fā)現(xiàn)某些初始時并非旨在保護腦血管的卒中治療藥物被發(fā)現(xiàn)具有血管保護效應(yīng)，能促進側(cè)支代償。如預(yù)防性服用他汀類

26、降血脂藥物的患者側(cè)支循環(huán)的評級，推測其機制可能與他汀能保護血管內(nèi)皮、促進內(nèi)皮祖細胞繁殖和遷移等機制有關(guān)，而與其降血脂作用無必然聯(lián)系,急性期因血管的病理生理主要為血流動力學和代謝改變導致血腦屏障的破壞和血管緊張素的失調(diào)，其主要靶點為血管活性因子；亞急性期血管損傷的重要機制是炎癥反應(yīng)，故多環(huán)節(jié)炎性因子構(gòu)成了亞急性期的主要血管保護靶點；慢性期的血管保護措施則著重于抑制細胞凋亡。,缺血性腦卒中后的不同時期，血管保護的靶點不同,恢復(fù)側(cè)枝血管管

27、徑,側(cè)支管徑因其對血流量的作用而直接影響了側(cè)支代償能否滿足組織代謝需求，因此恢復(fù)或擴張側(cè)支血管的管徑可有效促進側(cè)支代償。,目前已發(fā)現(xiàn)某些初始時并非旨在保護腦血管的卒中治療藥物被發(fā)現(xiàn)具有血管保護效應(yīng)，能促進側(cè)支代償。如預(yù)防性服用他汀類降血脂藥物的患者側(cè)支循環(huán)的評級，推測其機制可能與他汀能保護血管內(nèi)皮、促進內(nèi)皮祖細胞繁殖和遷移等機制有關(guān)，而與其降血脂作用無必然聯(lián)系。丁苯酞可能成為一種新的改善側(cè)支循環(huán)的藥物,理想的改善側(cè)枝循環(huán)藥物的特征,保

28、護血管結(jié)構(gòu)恢復(fù)或擴張側(cè)枝循環(huán)管徑迅速促進側(cè)枝血管的再生安全，不良反應(yīng)少,丁苯酞具備上述特征,六、丁苯酞在改善腦側(cè)枝循環(huán)中的價值,Liu CL, Liao SJ, Zeng JS, et al. dl-3n-butylphthalide prevents stroke via improvement of cerebral microvessels in RHRSP. Journal of the Neurological Sci

29、ences. 2007;260:106-113.,血管內(nèi)沉積的實質(zhì)成份,微血栓,內(nèi)皮細胞腫脹破裂，脫入管腔，細胞間連結(jié)松散，基膜擰曲裂開,恩必普治療組,保護血管結(jié)構(gòu)、抑制炎癥反應(yīng),提高PGI2/TXA2比值 ，減少血管痙攣,閻超華，馮亦璞?！抖』教獙υ囵B(yǎng)的大鼠皮層神經(jīng)細胞外液6-keto-PGF1α和TXB2及其比值的影響》。藥學學報 Acta Pharmaceutica Sinica 1998,33(12):881-885,明

30、顯恢復(fù)缺血區(qū)軟腦膜微動脈管徑,增加血流,源自：丁基苯酞對局灶性腦缺血大鼠軟腦膜微循環(huán)障礙的影響 藥學學報 1999，34（3）：172－175,恩必普20mg/kg 觀察管徑40-70μm,,,,,52,增加缺血區(qū)軟腦膜側(cè)枝血流速度,***,***,***,*** p<0.001與溶劑對照組比較,源自：丁基苯酞對局灶性腦缺血大鼠軟腦膜微循環(huán)障礙的影響 藥學學報 1999，34（3）

31、：172－175,ischemia,,***,,,,53,黃如訓 廣州中山醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 消旋丁苯酞對腦梗塞區(qū)域毛細血管的作用機制研究,A：8周RHRSP大鼠給予恩必普治療80mg/kg/次，2次/天，連用10天B：16周RHRSP大鼠給予恩必普治療80mg/kg/次，2次/天 ，連用10天C：8周RHRSP大鼠給予和恩必普同等量的植物油D：16周RHRSP大鼠給予和恩必普同等量的植物油* p<0.01

32、 # P<0.05,明顯增加缺血腦內(nèi)VEGF的含量,恩必普有效增加微血管數(shù)量,Liu CL, Liao SJ, Zeng JS, et al. dl-3n-butylphthalide prevents stroke via improvement of cerebral microvessels in RHRSP. Journal of the Neurological Sciences. 2007;260:10

33、6-113.,假手術(shù)組，正常血壓,溶劑對照組，高血壓,NBP治療組,以FITC染色標記（A至D），經(jīng)抗vwF抗體免疫染色（E和F）證實的腦微血管圖片放大倍數(shù)：200×；圖中標尺：20μm,NBP治療組,阿司匹林治療組,阿司匹林治療組,中山醫(yī)科大學 待發(fā)表,最近研究進展,中山醫(yī)科大學 待發(fā)表,最近研究進展,美國研究進展,資料來源：第十一屆全國神經(jīng)科年會交流內(nèi)容，美國艾默瑞大學魏玲教授研究,資料來源：第十一屆全國神經(jīng)科年