視黃酸信號(hào)調(diào)控下丘腦室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子及其在抑郁癥發(fā)病中的可能作用.pdf

1、抑郁癥作為一種臨床多見(jiàn)的復(fù)雜的神經(jīng)精神疾病，其發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重危害患者及其家屬的身心健康，給整個(gè)社會(huì)帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)損失。深入探討抑郁癥的內(nèi)在發(fā)病機(jī)制，闡明抑郁癥發(fā)生、發(fā)展的病理過(guò)程，是一項(xiàng)十分艱巨卻又意義重大的任務(wù)。抑郁癥的病因和神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)至今尚未完全明了，下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）作為始作俑者和主要受累者被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的最后共同通路，在抑郁癥的發(fā)病過(guò)程中占據(jù)重要地位。下丘腦室旁核的CRF神經(jīng)元是驅(qū)動(dòng)HPA軸

2、活化的關(guān)鍵中樞因子，對(duì)于機(jī)體HPA軸活性的調(diào)節(jié)發(fā)揮至關(guān)重要的作用。臨床抑郁癥患者的下丘腦室旁核CRF 免疫陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)目明顯增多、CRF 神經(jīng)元活性上調(diào)，HPA軸的基礎(chǔ)活性異常升高并且HPA軸的正常負(fù)反饋抑制失調(diào)。下丘腦室旁核CRF 神經(jīng)元活性和CRF的表達(dá)受到來(lái)自多方面、多水平、多因素的復(fù)雜而又精細(xì)的調(diào)控，多種配體及其受體的相互作用牽涉其中。
　　 我們實(shí)驗(yàn)室的近期研究發(fā)現(xiàn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體、性激素受體和糖皮質(zhì)激素

3、受體等多對(duì)調(diào)控下丘腦CRF表達(dá)的受體對(duì)體系的失衡，可能是CRF 神經(jīng)元過(guò)度激活的關(guān)鍵影響因素，穩(wěn)定并維持上述多受體對(duì)系統(tǒng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡對(duì)于抑郁癥有著潛在的重要含義。
　　 視黃酸藥物自從進(jìn)入臨床以來(lái)，頻頻出現(xiàn)與使用該藥密切相關(guān)的抑郁樣的精神神經(jīng)癥狀，提示其可能與情緒相關(guān)疾病的發(fā)病過(guò)程密切相關(guān)，但是視黃酸信號(hào)通路與抑郁癥之間究竟有無(wú)必然聯(lián)系，目前尚無(wú)定論。視黃酸信號(hào)對(duì)于體內(nèi)下丘腦室旁核CRF的表達(dá)以及HPA軸活性是否會(huì)產(chǎn)生影響，迄今

4、未見(jiàn)報(bào)道。本研究工作的重點(diǎn)內(nèi)容是系統(tǒng)性探討視黃酸信號(hào)通路對(duì)于動(dòng)物體內(nèi)的下丘腦室旁核的CRF 神經(jīng)元以及HPA軸活性的可能影響，并深入探討其發(fā)揮作用的可能分子機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn)連續(xù)6周給予視黃酸的體內(nèi)活性成分——全反式視黃酸（ATRA），在青年大鼠引起了明顯的焦慮增加和探索減少的情緒相關(guān)行為學(xué)改變，不僅如此，動(dòng)物的HPA軸的活性明顯升高，血清皮質(zhì)酮水平上升，腎上腺指數(shù)和腎上腺皮質(zhì)厚度增加，下丘腦室旁核的CRF 神經(jīng)元明顯活化、CRF的基因和蛋

5、白表達(dá)均顯著增多。進(jìn)一步的研究顯示，ATRA 慢性給藥過(guò)程導(dǎo)致青年大鼠下丘腦的視黃酸信號(hào)通路出現(xiàn)紊亂，視黃酸受體RARα的表達(dá)異常增加，與此同時(shí)動(dòng)物的前額葉、海馬和下丘腦區(qū)域調(diào)控CRF表達(dá)的多受體對(duì)平衡系統(tǒng)均出現(xiàn)了不同程度的失衡現(xiàn)象。我們還采用免疫熒光雙重標(biāo)記檢測(cè)了RARα與CRF 在正常大鼠的情緒調(diào)節(jié)重要腦區(qū)包括前額葉、海馬、下丘腦和杏仁核區(qū)域的共定位情況，結(jié)果顯示在上述腦區(qū)RARα與CRF 存在著不同程度的共表達(dá)。以上一系列的實(shí)驗(yàn)表

6、明，視黃酸通過(guò)視黃酸受體調(diào)控下丘腦室旁核CRF 神經(jīng)元的活性、影響CRF的表達(dá)，可能在HPA軸的功能異常、情緒相關(guān)性疾病的中樞紊亂中扮演了重要的角色，而調(diào)控下丘腦CRF表達(dá)的多受體對(duì)平衡系統(tǒng)，則可能是其中的關(guān)鍵內(nèi)在介導(dǎo)因素。視黃酸信號(hào)系統(tǒng)對(duì)于下丘腦CRF 神經(jīng)元的調(diào)節(jié)可能是涉及抑郁癥發(fā)病的一種新機(jī)制。此外，我們還發(fā)現(xiàn)RARα在正常大鼠海馬神經(jīng)元的胞漿內(nèi)廣泛存在并靠近胞膜周圍分布；小劑量的RARα選擇性拮抗劑的慢性給藥可導(dǎo)致成年大鼠在強(qiáng)迫